Lääkkeiden hintalautakunta 13.8.2009 nro 770/1/2008

1. Hakemukset

MSD-SP Ltd on 27.2.2009 saapuneeksi kirjatulla hakemuksellaan hakenut erityiskorvattavuuden ja kohtuullisten tukkuhintojen vahvistamista seuraavalle lääkevalmisteelle:

myyntiluvan numero: 17817
valmiste: Ezetrol 10 mg tabletti
pakkauskoko: 28
vnr: 01 33 86
ehdotettu tukkuhinta: 32,83 €

myyntiluvan numero: 17817
valmiste: Ezetrol 10 mg
pakkauskoko: 98
vnr: 01 34 85
ehdotettu tukkuhinta: 114,76 €

Erityiskorvattavuutta haetaan sairauksissa "periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt" ja "krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö".

vaikuttava aine: etsetimibi

Myyntilupaviranomainen on vahvistanut valmisteelle seuraavat käyttöaiheet:

Primaarinen hyperkolesterolemia Ezetrol yhdessä HMG CoA-reduktaasin estäjän (statiinin) kanssa on tarkoitettu ruokavalion lisähoidoksi primaarista (heterotsygoottista familiaalista ja ei-familiaalista) hyperkolesterolemiaa sairastaville potilaille, joille pelkällä statiinilla ei ole saavutettu riittävää hoitovastetta.

Ezetrol monoterapiana on tarkoitettu ruokavalion lisähoidoksi primaarista (heterotsygoottista familiaalista ja ei-familiaalista) hyperkolesterolemiaa sairastaville potilaille, joille statiinilääkitys ei ole tarkoituksenmukainen tai jotka eivät siedä statiineja.

Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HoFH) Ezetrol yhdessä statiinin kanssa on tarkoitettu ruokavalion lisähoidoksi HoFH-tautia sairastavien potilaiden hoitoon. Potilaat voivat saada lisäksi myös muuta hoitoa (esimerkiksi LDL-afereesi).

Homotsygoottinen sitosterolemia (kasvisterolemia) Ezetrol on tarkoitettu ruokavalion lisähoidoksi homotsygoottista familiaalista sitosterolemiaa sairastavien potilaiden hoitoon.

Tutkimuksia Ezetrolin tehosta ateroskleroosin komplikaatioiden ehkäisyssä ei ole vielä saatu päätökseen.

Kansaneläkelaitos on antanut hakemuksesta sairausvakuutuslain 6 luvun 11 §:n tarkoittaman lausunnon 30.4.2009. Lausunnossa ei puolleta Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuutta.

Lääkkeiden hintalautakunnan asiantuntijaryhmä on antanut hakemuksesta SVL 6 luvun 11 §:n tarkoittaman lausunnon 5.5.2009. Lausunnossa ei puolleta Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuutta.

2. Lääkkeiden hintalautakunnan ratkaisu

Lääkkeiden hintalautakunta on valituksenalaisella päätöksellään hylännyt erityiskorvattavuutta koskevan hakemuksen. Asian käsittely tukkuhinnan vahvistamisen osalta on rauennut.

Lääkkeiden hintalautakunta on perustellut päätöstään seuraavasti:

Korvattavuus

Säännökset ja niiden perusteluja

Sairausvakuutuslain 6 luvun 8 §:n 2 momentin mukaan erityiskorvattavuuden vahvistamista koskevassa hakemuksessa hakijan on esitettävä perusteltu ehdotus lääkevalmisteen erityiskorvattavuudesta.

Päättäessään lääkevalmisteen erityiskorvattavuudesta lääkkeiden hintalautakunnan tulee ottaa huomioon sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentin mukaan sairauden laatu, lääkevalmisteen tarpeellisuus ja taloudellisuus, käytössä ja tutkimuksissa osoitettu lääkevalmisteen hoidollinen arvo sekä lääkkeiden erityiskorvauksiin käytettävissä olevat varat.

Sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 3 momentin mukaan lääkevalmiste voidaan hyväksyä erityiskorvattavaksi sen oltua peruskorvattuna kaksi vuotta. Lääkevalmiste voidaan hyväksyä erityiskorvattavaksi tätä aikaisemmin, jos lääkevalmisteen hoidollisesta arvosta, välttämättömyydestä, korvaavasta tai korjaavasta vaikutustavasta, tarpeellisuudesta ja taloudellisuudesta on riittävästi käyttökokemusta ja tutkimustietoa.

Hallituksen esityksessä Eduskunnalle laeiksi sairausvakuutuslain ja eräiden siihen liittyvien lakien muuttamisesta (HE 175/1997 vp) todetaan, että korvausjärjestelmällä voidaan ohjata lääkkeiden käyttöä kustannustehokkaaseen suuntaan edellyttämällä erityiskorvattavaksi hyväksyttävältä lääkkeeltä, että sen hoidollinen merkitys sairauden hoidossa on sekä käytössä että tutkimuksin osoitettu ja että lääkehoidon hyödyllisyydestä vaihtoehtoihin nähden on selkeä käsitys. Uuden erityiskorvattavan lääkkeen hyödyn ja kustannusten suhde tulee vastedes arvioida nykyistä tarkemmin. Arvioinnissa tulee ottaa huomioon lääkekustannusten lisäksi myös muut hoidon kustannukset, sairauden laatu ja vakavuus ja hoidolla saavutettavat tulokset. Tuloksissa tulee erityisesti ottaa huomioon hoidon vaikutus hoidon varsi­naiseen tavoitteeseen (esimerkiksi verenpainepotilaan aivohalvauksen tai ennenaikaisen kuoleman ehkäisemiseen).

Valmisteen tutkimusnäyttö

Ezetrol sisältää vaikuttavana aineena etsetimibiä, joka estää selektiivisesti kolesterolin ja vastaavien kasvisterolien imeytymistä suolistosta. Etsetimibin vaikutusmekanismi poikkeaa muiden kolesterolia alentavien lääkeaineryhmien (esimerkiksi statiinien, sappihappoja sitovien aineiden, fibraattien ja kasvistanolien) vaikutusmekanismeista. Etsetimibin vaikutuskohde molekyylitasolla on sterolien kuljettaja, Niemann-Pick C1 Like 1 -proteiini, joka vastaa kolesterolin ja fytosterolien imeytymisestä suolistossa.

Kontrolloiduissa kliinisissä myyntilupatutkimuksissa Ezetrol joko yksin tai yhdessä statiinin kanssa vähensi merkitsevästi hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli-, apoB- ja triglyseridipitoisuutta ja lisäsi HDL-kolesterolin pitoisuutta.

Primaarinen hyperkolesterolemia

Kahdeksan viikon plasebokontrolloituun kaksoissokkotutkimukseen osallistui 769 hyperkolesterolemiapotilasta, jotka saivat pelkkää statiinihoitoa eivätkä olleet saavuttaneet NCEP-suosituksen (National Cholesterol Education Program) mukaista LDL-kolesterolin tavoitearvoa (lähtötilanteesta riippuen 2,6 - 4,1 mmol/l). Näille potilaille annettiin satunnaistetusti joko Ezetrolia 10 mg tai lumelääkettä aikaisemman statiinihoidon lisäksi. Niistä statiinia saaneista potilaista, joiden LDL-kolesteroli ei ollut tavoitetasolla tutkimuksen alkaessa (~82 %), merkitsevästi useampi Ezetrol-ryhmään (72 %) kuin lumelääkeryhmään (19 %) satunnaistetuista potilaista oli saavuttanut LDL-kolesterolin tavoitetason, kun tutkimuksen päätemuuttuja (end point) saavutettiin. Vastaavasti LDL-kolesterolin lasku oli merkitsevästi erilainen (Ezetrol 25 % ja plasebo 4 %). Aikaisempaan statiinihoitoon lisätty Ezetrol vähensi myös merkitsevästi kokonaiskolesteroli-, apoB- ja triglyseridipitoisuutta ja lisäsi HDL-kolesterolipitoisuutta lumelääkkeeseen verrattuna. Statiinihoitoon lisätty Ezetrol laski C-reaktiivisen proteiinin mediaania 10 % ja lumelääke 0 % lähtöarvoon verrattuna.

Kahdessa satunnaistetussa 12 viikkoa kestäneessä lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, joihin osallistui 1 719 primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavaa potilasta, 10 mg Ezetrolia vähensi merkitsevästi kokonaiskolesteroli- (l3 %), LDL-kolesteroli- (19 %), apoB- (14 %) ja triglyseridipitoisuutta (8 %) ja lisäsi HDL-kolesterolin pitoisuutta (3 %) lumelääkkeeseen verrattuna. Ezetrol ei vaikuttanut rasvaliukoisten A-, D- ja E-vitamiinien pitoisuuteen plasmassa. Ezetrol ei myöskään vaikuttanut tromboplastiiniaikaan eikä, kuten eivät muutkaan veren lipidejä vähentävät lääkkeet, vähentänyt lisämunuaiskuoren steroidihormonien tuotantoa.

Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HoFH)

12 viikon satunnaistettuun kaksoissokkotutkimukseen otettiin mukaan 50 potilasta, joilla oli kliinisesti ja/tai genotyypin perusteella diagnosoitu HoFH ja jotka saivat atorvastatiini- tai simvastatiinihoitoa (40 mg) mahdollisesti yhdessä LDL-afereesin kanssa. Ezetrol yhdessä atorvastatiinin (40 tai 80 mg) tai simvastatiinin (40 tai 80 mg) kanssa alensi LDL-kolesterolia merkitsevästi 15 %:lla verrattuna monoterapiana annetun simvastatiinin tai atorvastatiinin annoksen nostoon 40 mg:sta 80 mg:aan.

Homotsygoottinen sitosterolemia (kasvisterolemia)

8 viikon plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 37 homotsygoottista sitosterolemiaa sairastavaa potilasta sai satunnaistetusti joko Ezetrolia 10 mg (n=30) tai lumelääkettä (n=7). Jotkut potilaat saivat muita hoitoja (esimerkiksi statiineja, resiinejä). Ezetrol laski merkitsevästi kahden tärkeän kasvisterolin pitoisuutta lähtöarvoihin verrattuna, sitosterolin pitoisuutta 21 % ja kampesterolin pitoisuutta 24 %. Sitosterolin alentamisen vaikutuksia sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen tässä ryhmässä ei tunneta.

Etsetimibin LDL-kolesterolia alentava vaikutus on kiistatta osoitettu. Hakemukseen on liitetty myös uudempia julkaisuja lyhytkestoisista tutkimuksista, joissa etsetimibin on osoitettu vaikuttavan myönteisesti seerumin kolesteroliarvoihin.

Etsetimibistä on julkaistu kaksi pidempikestoista tutkimusta, joissa selvitettiin etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmähoidon vaikutusta potilaiden kaulavaltimon seinämän paksuuteen (ENHANCE) ja aortta­ahtaumapotilaiden sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantumiseen (SEAS).

Kaksoissokkoutetussa, 24 kuukautta kestäneessä ENHANCE-tutkimuksessa (Kastelain et al. 2008) 720 familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan päivittäin 80 mg simvastatiinia joko lumelääkkeen tai etsetimibin (10 mg) kanssa. Kaulavaltimon intima-media paksuuntui pelkkää simvastatiinia saaneilla keskimäärin 0,0058 mm ja simvastatiinia ja etsetimibia saaneilla 0,0111 mm. Ero ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Tutkimuksen lopussa LDL-kolesterolipitoisuus oli kuitenkin merkitsevästi alempi etsetimibia saaneilla (3,65 mmol/l) kuin lumelääkettä saaneilla (4,98 mmol/l).

ENHANCE-tutkimus tehtiin, koska etsetimibin vaikutusta ateroskleroosin etenemiseen ei tunneta. Kaulavaltimon sisä- ja keskikerroksen paksuuden on osoitettu olevan yhteydessä sepelvaltimoiden ateroskleroosimuutoksiin ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin. Statiineilla tehtyjen tutkimusten perusteella tutkijat odottivat, että suurempi LDL-kolesterolin lasku etsetimibi-simvastatiiniyhdistelmällä johtaisi intima-median paksuuntumisen hidastumiseen tai seinämän kaventumiseen. ENHANCE­-tutkimuksessa lääkeryhmien välillä ei kuitenkaan osoitettu merkitsevää eroa, ja syy, miksi LDL­-kolesterolitason tehostettu alentaminen etsetimibillä ei vaikuttanut valtimonseinämään, jäi epäselväksi. Syy voi tutkijoiden arvioiden mukaan liittyä esimerkiksi tutkimusasetelmaan, mutta myös etsetimibin tuntemattomiin ominaisuuksiin, joiden vuoksi LDL-kolesterolitasossa saatava hyöty ei välitykään myönteisesti verisuonien seinämissä.

Kaksoissokkoutetussa SEAS-tutkimuksessa (Rossebo et al. 2008) 1 873 lievää tai keskivaikeaa oireetonta aorttastenoosia sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan keskimäärin yli neljän vuoden (52,2 kuukauden) ajan joko simvastatiinin (40 mg/vrk) ja etsetimibin (10 mg/vrk) yhdistelmähoitoa tai lumelääkettä. Ensisijainen yhdistelmävastemuuttuja oli merkittävä sydän- ja verisuonitapahtuma, johon kuuluivat sydänperäinen kuolema, aorttaläppäleikkaus, sydäninfarkti, aivohalvaus, ohitusleikkaus, sairaalahoito epästabiilin angina pectoriksen vuoksi tai sydämen vajaatoiminta. Lääkehoito alensi LDL-kolesterolia keskimäärin 50 %. Hoitoryhmien välillä ei ollut kuitenkaan merkitsevää eroa ensisijaisen päätetapahtuman osalta: simvastatiini-etsetimibiryhmässä oli 333 ja vertailuryhmässä 355 päätetapahtumaa (HR 0,96, Cl 0,83-1,12). Aorttastenoosi eteni samankaltaisesti molemmissa hoitoryhmissä. Yksittäisistä päätetapahtumista iskeemisiä kardiovaskulaaritapahtumia oli vähemmän lääkehoito- kuin vertailuryhmässä (HR 0,78, Cl 0,63-0,97). Syöpää esiintyi merkitsevästi enemmän lääkehoitoryhmässä verrattuna lumeryhmään (105 vs. 70, p=0,01).

Myöskään SEAS-tutkimus ei tuonut selvyyttä etsetimibin vaikutuksesta ateroskleroosiin. Yllättävänä löydöksenä simvastatiinia ja etsetimibia saaneilla havaittiin enemmän syöpätapauksia kuin lumelääkettä saaneilla. Vuonna 2008 sekä Yhdysvaltojen FDA (Food and Drug Administration) että eurooppalaiset lääkevirastot ovat arvioineet SEAS-tutkimuksen yhteydessä havaittua lisääntynyttä syöpien esiintymistä etsetimibi-simvastatiinihoitoa käyttäneillä potilailla. Tällaista tulosta ei ole aiemmin ilmennyt muiden tutkimusten yhteydessä, mutta toistaiseksi ei voida luotettavasti arvioida, liittyykö etsetimibi­-simvastatiinihoitoon lisääntynyt syöpäriski vai ei. Hakijan mukaan kyseessä on sattuma, koska tällaista tulosta ei ole havaittu muissa tutkimuksissa, mutta asia jää vielä epäselväksi. Myyntilupaviranomaiset seuraavat edelleen tilannetta ja odottavat tuloksia etsetimibin käynnissä olevista pitkäaikaistutkimuksista.

Etsetimibillä on käynnissä kaksi laajaa tutkimusta simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmähoidon vaikutuksista sydän- ja verisuonitapahtumiin. SHARP-tutkimuksen (Study of Heart and Renal Protection) arvioidaan päättyvän vuonna 2010 ja IMPROVE-IT-tutkimuksen (Improved Reduction in High-Risk Subjects Presenting with Acute Coronary Syndrome) vuonna 2012. SHARP-tutkimuksessa etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmää (10 mg+20 mg) verrataan lumelääkkeeseen yli 9 000:lla tutkimukseen satunnaistetulla munuaistautipotilaalla. IMPROVE-IT-tutkimuksessa jopa 18 000 sepelvaltimotautikohtauspotilasta satunnaistetaan saamaan joko etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmää (10 mg+40 mg (-80 mg)) tai pelkkää simvastatiinia (40 mg(-80 mg)), ja potilaita seurataan vähintään 2,5 vuotta. Tutkimusten tietoja lääkityksen turvallisuudesta seurataan säännöllisesti, ja alustavien tietojen perusteella tutkimuksissa ei ole havaittu suurentunutta syöpäriskiä.

Etsetimibin tunnetut haittavaikutukset ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä. Uusina haittoina on käytön yhteydessä raportoitu myopatia- ja rhabdomyolyysitapauksia, yleensä kun etsetimibiä on käytetty yhdessä statiinin kanssa. Maksahaittoja ovat olleet maksatransaminaasien nousu, hepatiitti, kolekystiitti ja sappikivitauti. Ezetrolin tehoa ja turvallisuutta yhdessä fibraattien kanssa ei ole vahvistettu.

Hoitosuositukset

Huhtikuussa 2009 päivitetyn dyslipidemioiden Käypä hoito -suosituksen (2.4.2009) mukaan dyslipidemioiden hoidon tavoitteena on ateroskleroosin ja kaikkien siitä johtuvien valtimotautien (sepelvaltimotauti, aivovaltimotauti, suurten valtimoiden kuten aortan ateroskleroosi ja perifeerinen valtimotauti) ehkäisy ja hoito. Lääkehoito tulee kyseeseen silloin, kun kokonaisriski on suuri eikä elämäntapamuutoksilla päästä hoitotavoitteisiin. Suosituksessa todetaan, että dyslipidemioiden lääkehoidossa vakuuttavin sekä primaari- että sekundaaripreventiota koskeva tutkimusnäyttö on saatu statiineista. Myös nikotiinihaposta, fibraateista ja sappihappoja sitovista lääkeaineista (resiineistä) on käytettävissä pitkäkestoisten tutkimusten tuloksia. Ellei tavoitteita saavuteta pelkällä statiinilääkityksellä, voidaan statiinihoitoon liittää etsetimibi, resiini, fibraatti tai nikotiinihappo. Etsetimibi estää spesifisesti kolesterolin imeytymistä ja vaikuttaa erityisesti seerumin LDL-kolesterolipitoisuuteen. Etsetimibi pienentää yksinään kokonaiskolesterolipitoisuutta alle 20 %, mutta statiiniin yhdistettynä jopa yli 70 %. Etsetimibin etuna on hyvä siedettävyys. Suosituksessa mainitaan, että pitkäkestoisia tutkimuksia etsetimibi-statiiniyhdistelmän vaikutuksista kliinisiin päätetapahtumiin on meneillään.

Eurooppalaisissa hoitosuosituksissa sydän- ja verisuonitautien ehkäisystä vuodelta 2007 (European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice) esitetään lipidipitoisuuksien hoitotavoitteet, ja esitetään, että mikäli lääkehoitoa tarvitaan, statiinit ovat ensi linjan vaihtoehto. Etsetimibi voidaan yhdistää statiiniin potilailla, jotka eivät pääse hoitotavoitteeseen pelkällä statiinilla. Muita hoitovaihtoehtoja lipidipitoisuuksista riippuen ovat sappihappoja sitovat aineet, fibraatit, nikotiinihappo ja kalaöljyt. Ison-Britannian NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) on vuonna 2007 arvioinut etsetimibin käyttöä primaarin hyperkolesterolemian hoidossa. Etsetimibiä suositellaan statiinihoidon vaihtoehdoksi, jos statiinihoitoa ei voida käyttää kontraindikaatioiden tai statiinihoidon haittojen vuoksi, ja etsetimibi-statiini yhdistelmähoitoa suositellaan, jos monoterapia ei riitä kolesteroliarvojen kontrollointiin.

Hakijan toimittamat asiantuntijalausunnot

Hakija on 1.6.2009 toimittanut lisäselvityksen liitteenä professori Antero Kesäniemen asiantuntijalausunnon etsetimibin hyödyistä seerumin kolesterolipitoisuuden pienentämiseksi.

Ohessa lausunnossa esitetty yhteenveto:

Dyslipidemioiden hoidon tavoitteet ovat tiukentuneet ja näihin tavoitteisiin pääseminen edellyttää tehokkaita, uusia hoitomuotoja ja statiinien tuomaan kolesterolitasojen laskuun on tärkeää saada lisätehoa. Ilman etsetimibiä monien suuren riskin henkilöiden muun muassa familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavien kohdalla uusiin, tiukentuneisiin hoitotavoitteisiin pääseminen ei ole mahdollista. Lisäksi väestössämme on runsaasti ihmisiä, joilla kolesterolin imeytyminen on keskimääräistä suurempaa.

Etsetimibi yhdistettynä laajalti käytössä oleviin statiinilääkkeisiin tarjoaa merkittävän hoitomahdollisuuden seerumin kolesterolipitoisuuden pienentämiseksi valtimotautipotilailla ja potilailla, joilla on suuri vaara sairastua valtimotautiin. Kyseisellä yhdistelmähoidolla saavutetaan huomattava seerumin kolesterolipitoisuuden lasku (50 - 60 %), joka perustuu siihen, että vaikutetaan kahteen keskeiseen kolesteroliaineenvaihdunnan häiriöön eli kolesterolin imeytymiseen ja kolesterolisynteesiin. Tämä tehokas hoito antaa käytännön kliiniseen työhön tärkeän avun, koska yhdistelmähoito helpottaa näyttöön perustuvien kolesterolipitoisuustavoitteiden saavuttamista, ei aiheuta sivuvaikutuksia, on potilaalle helppokäyttöinen ja auttaa siten parantamaan hoitomyöntyvyyttä, antaa mahdollisuuden seerumin kolesterolipitoisuuden erittäin merkittävään pienentämiseen myös niillä potilailla, joilla yhdellä lääkkeellä on vaikea saada riittävä vaste (esimerkiksi perinnöllinen hyperkolesterolemia), ja koska yhdistelmähoidolla vältetään suuriin statiiniannoksiin liittyvät ongelmat. Mielestäni etsetimibi yhdistelmähoidossa statiinien kanssa tarjoaa seerumin kolesterolipitoisuuden pienentämiseen merkittävän mahdollisuuden ja tuo siten oleellisen lisän Suomessa tavallisten sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisemiseen ja hoitoon.

Esitetty käyttökokemus ja Kansaneläkelaitoksen korvaustilastot

Hakijan lisäselvityksen (7.8.2009) mukaan Ezetrolin maailmanlaajuinen käyttö on 17.10.2002 - 31.3.2009 ollut 16 miljoonaa potilasvuotta, ja myynti Suomessa kesäkuun 2009 loppuun mennessä vastaa noin 34 300 potilasvuotta. Luvut on laskettu valmisteen tablettikohtaisesta myynnistä annoksella yksi tabletti päivässä.

Ezetrol on ollut peruskorvattava 1.4.2004 lähtien. Kansaneläkelaitoksen tilastojen mukaan pelkkää etsetimibiä sisältävästä Ezetrol-valmisteesta sai vuonna 2008 peruskorvausta 13 073 henkilöä. Lääkeostojen kustannukset olivat 5,3 miljoonaa euroa, josta korvausta maksettiin 2,5 miljoonaa euroa. Etsetimibiä ja simvastatiinia sisältävästä Inegy-valmisteesta korvausta sai 7 260 henkilöä. Inegy-ostojen kustannukset olivat noin 4,0 miljoonaa euroa ja korvaukset 1,8 miljoonaa euroa. Inegy-valmisteen korvattavuus päättyi 31.3.2009.

Ehdotuksen taloudelliset vaikutukset

Lipidilääkkeiden käyttö on hyvin yleistä. Kansaneläkelaitoksen tilastojen mukaan lipidilääkkeistä sai vuonna 2008 korvauksia kaikkiaan 622 209 henkilöä. Käytetyin lääkeryhmä on statiinit ja niistä käytetyin simvastatiini (453 106 korvausta saanutta). Korvattujen lipidilääkkeiden ostoista syntyneet kustannukset olivat 79,3 miljoonaa euroa ja niistä maksetut korvaukset 40,8 miljoonaa euroa.

Ezetrol-valmisteelle ehdotetuilla tukkuhinnoilla, jotka ovat samat kuin valmisteelle 31.12.2009 asti vahvistetut tukkuhinnat, etsetimibi on suositellulla annoksella huomattavasti kalliimpaa kuin statiinit ja fibraatit, ja annoksesta riippuen kalliimpaa tai halvempaa kuin sappihappoja sitova kolestyramiini. Korvausta saanutta potilasta kohden laskettuna etsetimibiä sisältävien valmisteiden kustannukset ja niistä maksetut korvaukset ovat huomattavan suuret ja suuremmat kuin muilla lipidilääkkeillä. Kuten kaikilla muillakin korvattavilla lipidilääkkeillä, erityiskorvattujen etsetimibiostojen kustannusten voidaan olettaa nousevan peruskorvattujen ostojen kustannuksia korkeammiksi.

Lipidilääkkeistä korvausta saaneiden määrät, lääkkeiden kustannukset ja korvaukset vuonna 2008:

Lääkeaineryhmä: Lipidejä muuntavat lääkeaineet yhteensä
Korvausta saaneet: 622209
Kustannukset yhteensä: 79287227 €
Kustannukset €/potilas: 127
Korvaukset yhteensä: 40783868 €
Korvaukset €/potilas: 66

Lääkeaineryhmä: Statiinit
Korvausta saaneet: 610913
Kustannukset yhteensä: 69139970 €
Kustannukset €/potilas: 113
Korvaukset yhteensä: 36044661 €
Korvaukset €/potilas: 59

Lääkeaineryhmä: Fibraatit
Korvausta saaneet: 3692
Kustannukset yhteensä: 525932 €
Kustannukset €/potilas: 142
Korvaukset yhteensä: 240297 €
Korvaukset €/potilas: 65

Lääkeaineryhmä: Sappihappoja sitovat lääkeaineet
Korvausta saaneet: 2527
Kustannukset yhteensä: 321897 €
Kustannukset €/potilas: 127
Korvaukset yhteensä: 160778 €
Korvaukset €/potilas: 64

Lääkeaineryhmä: Muut lipidejä muuntavat lääkeaineet; etsetimibi
Korvausta saaneet: 13073
Kustannukset yhteensä: 5335587 €
Kustannukset €/potilas: 408
Korvaukset yhteensä: 2497229 €
Korvaukset €/potilas: 191

Lääkeaineryhmä: Yhdistelmävalmisteet; simvastatiini ja etsetimibi
Korvausta saaneet: 7260
Kustannukset yhteensä: 3963840 €
Kustannukset €/potilas: 546
Korvaukset yhteensä: 1840903 €
Korvaukset €/potilas: 254

Lähde: Kelan reseptirekisteri

Hakija arvioi, että noin puolet Ezetrolia käyttävistä potilaista olisi oikeutettuja erityiskorvaukseen ja että erityiskorvattavuuden vahvistaminen lisäisi Ezetrolia käyttävien potilaiden määrää vuosittain noin 300 - 400 henkilöllä. Hakijan arvion mukaan Ezetrolin erityiskorvattavuuden lisäkustannukset sairausvakuutukselle olisivat vuonna 2010 noin - - - euroa ja vuonna 2011 noin - - - euroa.

Kansaneläkelaitos on arvioinut Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavaksi hyväksymisestä aiheutuvia lisäkustannuksia lääkekorvausmenoon seuraavasti. Vuonna 2008 Ezetrol-valmisteen kustannuksista korvattiin lisäkorvaukset huomioiden keskimäärin 47 prosenttia. Erityiskorvaukseen oikeutetuilla korvausosuus nousee vähintään 72 prosenttiin. Perustuen hakijan myyntiarvioihin ja olettaen, että erityiskorvaukseen oikeutettujen etsetimibikustannukset olisivat yhtä suuret kuin etsetimibiä peruskorvattuna ostaneiden, erityiskorvattavuuden vahvistaminen etsetimibille lisäisi etsetimibistä maksettavia lääkekorvauksia noin - - - euroa vuonna 2011. Erityiskorvattavuuden hyväksymisestä aiheutuvat lisäkustannukset nousevat hakijan ja Kansaneläkelaitoksen arvioita suuremmiksi, mikäli etsetimibin erityiskorvattujen ostojen kustannukset olisivat peruskorvattujen ostojen kustannuksia suuremmat, mikäli erityiskorvaukseen oikeutettujen potilaiden osuus ylittäisi hakijan arvion tai mikäli Ezetrol-valmisteen myynti ylittäisi hakijan myyntiarviot. Ezetrolin lisääntyvä käyttö osittain korvaa kustannuksiltaan alempien lipidilääkkeiden käyttöä.

Sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 4 momentin mukaan hakemus raukeaa tukkuhinnan osalta, jos valmisteen erityiskorvattavuutta koskevat edellytykset eivät täyty.

Etsetimibiä sisältävälle Ezetrol-valmisteelle haetaan erityiskorvattavuutta sairauksissa periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt ja krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö sekä kohtuullisten tukkuhintojen vahvistamista. Ezetrol on tarkoitettu primaarisen hyperkolesterolemian hoitoon yhdessä statiinin kanssa tai monoterapiana, homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian hoitoon yhdessä statiinin kanssa ja homotsygoottisen sitosterolemian hoitoon ruokavalion lisähoitona.

Etsetimibi eroaa vaikutusmekanismiltaan muista markkinoilla olevista lipidejä muuntavista lääkeaineista, eikä Ezetrol siten ole suoraan verrattavissa mihinkään muuhun jo erityiskorvattavaksi hyväksyttyyn lääkevalmisteeseen. Etsetimibin on osoitettu vaikuttavan myönteisesti seerumin kolesterolipitoisuuksiin ja erityisesti alentavan LDL-kolesterolipitoisuutta. Voimassa olevan Käypä hoito -suosituksen mukaan dyslipidemioiden hoidon varsinainen tavoite on valtimotautien ehkäisy ja hoito. Etsetimibistä julkaistuissa, jo päättyneissä pidempikestoisissa tutkimuksissa (ENHANCE ja SEAS) ei pystytty osoittamaan, että etsetimibihoito ehkäisisi ateroskleroosia. Lisäksi SEAS-tutkimuksessa ilmeni syöpäriskin suurentuminen etsetimibin ja statiinin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla. Etsetimibillä on käynnissä kaksi laajaa, pitkäkestoista tutkimusta, joissa pyritään selvittämään etsetimibin vaikutuksia sydän- ja verisuonitapahtumiin. Tutkimusten odotetaan mahdollistavan luotettavamman arvioinnin etsetimibin tehosta ja turvallisuudesta ja etsetimibihoidon vaikutuksista sydän- ja verisuonisairastavuuteen ja -kuolleisuuteen. Tällä hetkellä, esitetyn tutkimusnäytön perusteella etsetimibihoidon vaikutus hoidon varsinaiseen tavoitteeseen on vielä epäselvä.

Etsetimibi on suositellulla annoksella huomattavasti kalliimpaa kuin statiinit ja fibraatit, ja annoksesta riippuen kalliimpaa tai halvempaa kuin sappihappoja sitova kolestyramiini. Korvausta saanutta potilasta kohden laskettuna etsetimibiä sisältävien valmisteiden kustannukset ja niistä maksetut korvaukset ovat huomattavan suuret ja suuremmat kuin muilla lipidilääkkeillä.

Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuudesta aiheutuvat lisäkustannukset lääkekorvausmenoihin ovat huomattavat. Hakijan esittämiin myyntiarvioihin perustuen ja olettaen, että erityiskorvaukseen oikeutettujen etsetimibikustannukset olisivat yhtä suuret kuin etsetimibiä peruskorvattuna ostaneiden, erityiskorvattavuuden vahvistaminen Ezetrol-valmisteelle lisäisi etsetimibistä maksettavia lääkekorvauksia noin - - - euroa vuonna 2011. Hakija on arvioinut lisäkustannusten olevan - - - euroa.

Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuus ei ole perusteltua, koska valmiste ei käytössä ja tutkimuksissa osoitetun hoidollisen arvon ja taloudellisuuden osalta täytä sairausvakuutuslain mukaisia erityiskorvattavuuden edellytyksiä.

Sairausvakuutuslaki (1224/2004) 5 - 6 luku
Sosiaali- ja terveysministeriön asetus lääkkeiden hintalautakunnalle tehtävästä hakemuksesta ja hintailmoituksesta (201/2009) 2 - 3 §
Valtioneuvoston asetus lääketieteellisin perustein vaikeiksi ja pitkäaikaisiksi arvioitavista sairauksista, joiden lääkehoidon kustannuksista sairausvakuutuslain 5 luvun 5 §:n 2 momentin perusteella korvataan 72 tai 100 prosenttia (198/2009)

3. Käsittely korkeimmassa hallinto-oikeudessa

3.1 Valitus ja lisäselvitys

MSD Finland Oy ja MSD-SP Ltd (jäljempänä yhteisesti MSD tai yhtiö) ovat valituksessaan vaatineet, että korkein hallinto-oikeus kumoaa valituksenalaisen lääkkeiden hintalautakunnan päätöksen sekä ensisijaisesti vahvistaa hakemuksessa tarkoitetuille Ezetrol-valmisteille erityiskorvattavuuden hakemuksessa mainituissa käyttöaiheissa sekä kohtuulliset tukkuhinnat tai toissijaisesti palauttaa asian hintalautakuntaan uudelleen käsi­teltäväksi erityiskorvattavuuden ja kohtuullisten tukkuhinto­jen vahvistamiseksi siellä. Lisäksi yhtiö on vaatinut, että hintalautakunta velvoitetaan korvaamaan yhtiöille aiheutuneet oikeudenkäyntikulut laillisine viivästyskorkoineen.

Valitusta on perusteltu muun muassa seuraavasti:

Yleistä

Ezetrolille on myönnetty myyntilupa Suomeen 13.3.2003. Valmisteelle on vahvistettu peruskorvattavuus ja kohtuulliset tukkuhinnat 1.4.2004 lukien. Ennen hintalautakunnan valituksenalaisen päätöksen (13.8.2009) antamista Ezetrol on siten ehtinyt olla peruskorvattava yli viiden vuoden
ajan.

Nyt käsiteltävänä olevassa asiassa MSD on hakenut Ezetrolille erityiskorvattavuuden vahvistamista alemmassa erityiskorvausluokassa (72 prosenttia) käyttöaiheissa periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt (familiaalinen hyperkolosterolemia ja tyyppi III dyslipoproteinemia) sekä krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö. MSD:n hakema erityiskorvattavuus on käyttöaiheiden rajauksen osalta sama kuin se erityiskorvattavuus, joka on aikaisemmin myönnetty kaikille Suomessa markkinoilla oleville statiineille.

Läheisimmän vertailuvalmisteryhmän Ezetrolille muodostavat sappihappoja sitovat resiinit. Resiineistä ainoastaan kolestyramiinia vaikuttavana lääkeaineena sisältävä Questran on korvausjärjestelmän piirissä. Käyttöaiheet, joissa Questran on erityiskorvattava, ovat samat kuin statiineilla.

­Kansaneläkelaitos on hintalautakunnalle antamassaan kielteisessä lausunnossa 30.4.2009 ilmoittanut, että Ezetrolin "vaikutuksista valtimotautiin tai sitä käyttävien potilaiden ennusteeseen ei ole käytettävissä tutkimustietoja". Lisäksi Kansaneläkelaitos on viitannut Ezetrolin "korkeaan hintaan verrattuna muihin korkean kolesterolin hoitoon käytettäviin lääkeaineisiin". Ezetrolille on kuitenkin ollut vahvistettuna peruskorvattavuus ja kohtuul­liset tukkuhinnat jo aikaisemmalla hintalautakunnan päätöksellä.

Hintalautakunnan asiantuntijaryhmän lausunnon mukaan "ei ole riittävää tutkimusnäyttöä (Ezetrolin) vaikutuksesta valtimotautiin" ja huomiota on kiinnitetty siihen, et­tä "etsetimibillä ei ollut tehty tutkimuksia, joissa päätetapahtumana olisi­vat olleet sydän- ja verisuonitautitapahtumat". Edelleen asiantuntijaryhmä on todennut, että "Ezetrol-valmisteilla ei ole toistai­seksi osoitettu, että etsetimibi vaikuttaa sydän- ja verisuonitautitapahtumien ilmaantuvuuteen". Erikseen asiantuntijaryhmä on vielä todennut, että "pitkäaikaistuloksia etsetimibin vaikutuksesta kardiovaskulaarisairastavuuteen on saatu ENHANCE-tutkimuksesta, mutta muita, kuten SHARP- ja IMPROVE-IT-tutkimuksia, ei vielä ole saatu päätökseen".

Etsetimibi estää selektiivisesti kolesterolin ja vastaavien kasvisterolien imeytymistä suolistosta. Vaikutusmekanismien ero suhteessa statiineihin on se, että etsetimibi estää kolesterolin imeytymistä ja statiinit estävät kolesterolin synteesiä. Käytet­täessä molempia lääkkeitä saadaan lisätehoa, koska voidaan saman­aikaisesti vaikuttaa sekä kolesterolin imeytymiseen että sen synteesiin.

Korkeimman hallinto-oikeuden erityiskorvattavuutta koskevat päätökset

Yhtiö on valituksessaan viitannut kolmeen korkeimman hallinto-oikeuden lääkevalmisteen erityiskorvattavuutta koskevaan päätökseen (11.9.2007 taltio 2294 ja 11.9.2007 taltio 2296, jotka koskivat Crestor-valmisteita, sekä KHO 2008:49, joka koski Olmetec-valmistetta), joissa hintalautakunnan päätös hylätä erityiskorvattavuushakemus on kumottu. Korkeimman hallinto-oikeuden Olmetec-tapauksessa (KHO 2008:49) antaman päätök­sen tiivistelmä oikeuskysymyksestä on ollut seuraava:

"Peruskorvattavan verenpainelääkkeen, jolle oli vahvistettu kohtuulliset tukkuhinnat, erityiskorvattavuuden edellytykseksi kroonisen verenpainetaudin hoidossa ei voitu asettaa sydän- ja verisuonitautitapahtumia koskevan päätetutkimuksen suorittamista."

Se, että tiivistelmään on sisällytetty nimenomainen viittaus Olmetecille aikaisemmin vahvistettuihin kohtuullisiin tukkuhintoihin, osoittaa, että korkein hallinto-oikeus on katsonut tämän asian merkitykselliseksi myös erityiskorvattavuutta koskevaa asiaa ratkaistaessa. Nimenomainen viittaus aikaisemmin vahvistettuihin kohtuullisiin tukkuhintoihin on myös päätöksen perusteluissa:

"Kysymyksessä oleville Olmetec-lääkevalmisteille on aiem­min voitu antaa myyntilupa, hyväksyä peruskorvattavuus ja vahvistaa kohtuullinen tukkuhinta."

Korkein hallinto-oikeus on perusteluissaan viitannut siihen hintalautakunnan päätöksestäkin ilmenneeseen seikkaan, että Olmetecin oli verrattain lyhyissä kliinisissä vertailututkimuksissa todettu alentavan verenpainetta tehokkaammin kuin eräiden muiden lääkkeiden. Lisäksi Olmetecin oli todettu olevan vähintään yhtä tehokas kuin eräät muut lääkkeet. Korkein hallinto-oikeus on antanut painavan merkityksen sille, että sairausvakuutuslain säännöksessä (nykyisin 6 luvun 9 §) ei ole asetettu päätetapahtumatutkimuksen tekemistä erityiskorvattavuuden edellytykseksi.

Hintalautakunnan päätös tukeutuu tosiasiallisesti hoidollista arvoa koskevan perustelun osalta pelkästään siihen, että Ezetrolia koskevat päätetapahtu­matutkimukset ovat vielä kesken.

Hintalautakunta on kirjannut päätöksen perusteluiksi sen, mitä hallituksen esityksessä (HE 175/1997 vp) oli todettu tutkimustulosten huomioon ottamisesta siten, että "kiinnitetään huomiota hoidon vaikutukseen hoidon varsinaiseen tavoitteeseen (esim. verenpainepotilaan aivohalvauksen tai ennenaikaisen kuoleman ehkäisemiseen)". Hintalautakunta on tyytynyt selostamaan vain mainittua perustelulausumaa, jota ei ole kirjattu lakitekstiin, mutta ei sen sijaan lainkaan korkeimman hallinto-oi­keuden edellä mainittuja ratkaisuja.

Kansaneläkelaitoksen lausunto 30.4.2009, hintalautakunnan asiantuntijaryhmän lausunto 5.5.2009 ja hintalautakunnan päätösehdotus 16.6.2009, johon yhtiölle varattiin tilaisuus esittää kommenttinsa, perustuvat yksiselitteisesti sellaiseen lähtökohtaan, että erityiskorvatta­vuuden edellytyksenä on päätetapahtumatutkimuksen valmistuminen. Valituksenalaisessa päätöksessään hintalautakunta on koet­tanut varoa päätöksentekonsa perustan kirjaamista tältä osin sellaisin sanakääntein, jotka eivät sovi yhteen korkeimman hallinto-oikeuden linjausten kanssa. Tästä huolimatta mitään muuta liian vähäiseen hoidolliseen arvoon liittyvää perustetta kuin päätetapahtumatutkimusten puuttuminen hintalautakunta ei ole kyennyt päätöksessään yksilöimään. Lisäksi hintalautakunta on vedonnut siihen, että Ezetrolin erityiskorvattavuudesta aiheutuvat lisäkustannukset lääkekorvausmenoihin olisivat "huomattavat".

Ezetrol-valmisteen tarpeellisuus ja hoidollinen arvo

Koska hintalautakunta ei ole arvioinut päätöksessään lääkevalmisteen tarpeellisuutta koskevan sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentin mukaista arviointiperusteen soveltumista Ezetroliin, MSD tulkitsee, että hintalautakunnalla ei ole ollut huomauttamista sen suhteen, että Ezetrol on tässä merkityksessä potilaille tarpeellinen. Koska kysymys lääkevalmisteen tarpeellisuudesta on suhteellinen arviointiperuste, hinta­lauta­kunta ei olisi saanut jättää sitä arviointinsa ulkopuolelle. Tämän vuoksi on jäänyt epäsel­väksi, miten tarpeellisena hintalautakunta on Ezetrolia pitänyt korvausryhmien 211 ja 213 mukaisten sairauksien hoitamisessa.

MSD on oheistanut hintalautakunnalle 1.6.2009 antamansa lisäselvityksen liitteeksi professori Antero Kesäniemen asiantuntijalausunnon "Etsetimibin tarjoamat hyödyt seerumin kolesterolipitoisuuden pienentämiseksi" (27.5.2009). Lausunnossa on käsitelty erityisesti sitä, minkä takia Ezetrol on tarpeellinen sellaisille potilaille, jotka sairastavat korvausryhmien 211 ja 213 mukaisia sairauksia.

Lausuntonsa johdannossa Kesäniemi on tuonut esille sen vakiintuneen kannan, että veren seerumin kolesterolipitoisuus, erityisesti LDL-kolesterolipitoisuus, on erittäin merkittävä vaaratekijä sepelvaltimo- ja muiden valtimosairauksien synnyssä ja jo sairastuneiden henkilöiden taudin etenemisessä. Kesäniemen toteamin tavoin näyttö seerumin kolesterolipi­toisuuden pienentämisestä saatavista hyödyistä estettäessä sydänsairauksiin liittyvää kuolleisuutta, sydäninfarkteja sekä ohitusleikkausten ja pallolaajennusten tarvetta on osoitettu lukuisissa, laajoissa, perusteellisissa monivuotisissa kontrolloiduissa ja randomoiduissa (satunnaistetuissa) tutkimuksissa.

Kesäniemi on kiinnittänyt huomiota eräisiin keskeisiin näkökohtiin, jotka perustelevat Ezetrolin tarpeellisuutta suurelle osalle erityisesti korkean riskin potilaista (Kesäniemen esille nostamat näkökohdat tässä vapaasti referoituina):

- Veren seerumin kolesterolitaso on seurausta kahdesta eri tekijästä: 1) maksassa tapahtuva liiallinen kolesterolisynteesi ja 2) suolistosta imeytyvä kolesteroli. Jälkimmäisessä on kysymys osittain sappeen erittyneestä kolesterolista ja osittain ravinnosta peräisin olevasta kolesterolista.

- Statiinihoidolla on mahdollista puuttua ainoastaan kolesterolisynteesiin. Jos on tarvetta puuttua myös suolistosta imeytyvään kolesteroliin, tarvitaan statiinin ohella myös muuta lääkehoitoa.

- Jos pyritään voimakkaasti alentamaan kolesterolitasoa yksinomaan statiinilla (ja siten yksinomaan vaikuttamalla kolesterolisynteesiin), saatetaan joutua turvautumaan korkeisiin statiiniannoksiin, mikä puolestaan saattaa johtaa haittavaikutuksiin ja myös heikentää potilaan hoitomyöntyvyyttä.

- Jos pyritään vaikuttamaan myös suolistosta imeytyvään kolesteroliin, eikä käytettävissä ole statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoitoa, vaihtoehtoina ovat joko statiinin ja resiinin tai statiinin ja fibraatin yhdistelmähoidot. Molempien tässä mainittujen yhdistelmähoitojen ongelmana on kuitenkin merkittävien haittavaikutusten vaara.

- Lisäämällä statiinihoitoon etsetimibi vältetään suuriin statiiniannoksiin liittyvien haittavaikutusten riski. Toisin kuin muut edellä mainitut yhdistelmähoidot, statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoito on hyvin siedettyä. Myös teho on huomattavan hyvä: lisäämällä etsetimibi statiinilääkitykseen saavutetaan noin 24 prosentin suhteellinen lisäteho seerumin kokonaiskolesterolipitoisuuden ja LDL-kolesterolipitoisuuden laskuun.

- Statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoidolle on korostetusti tarvetta erityisesti Suomessa, jossa noin kolmanneksella väestöstä on sellainen perinnöllinen ominaisuus, joka tekee kolesterolin imeytymiste­hokkuuden tavanomaista suuremmaksi.

Hintalautakunta ei ole käsitellyt edellä selostettujen näkökohtien merki­tystä lääkevalmisteen tarpeellisuutta koskevan arviointikriteerin näkökul­masta.

Hintalautakunta on asianmukaisesti katsonut, että etsetimibin LDL-kolesterolia alentava vaikutus on kiistatta osoitettu. MSD on kuitenkin selostanut Ezetrolin hoidolliseen arvoon liittyen seuraavassa pääkohdat kahden Gagnen ynnä muiden tutkimuksen (molemmat vuodelta 2002) tuloksista.

Ensiksi mainitussa Gagnen ynnä muiden tutkimuksessa tutkittiin yhdistetyn etsetimibi- ja statiinihoidon tehokkuutta ja turvallisuutta primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla. Tutkimus suoritettiin kahdeksan viikon satunnaistettuna, plasebokontrolloituna kaksoissokkotutkimuksena ja siihen osallistui 769 potilasta, jotka eivät olleet saavuttaneet Na­tional Cholesterol Education Programin (NCEP) mukaista LDL-kolesterolin tavoitearvoa ruokavaliomuutoksilla yhdistettynä statiinin monote­rapiaan. Tutkimuksen aikana potilaat satunnaistettiin plasebolle tai etsetimibille (10 mg päivässä), minkä lisäksi potilaat jatkoivat myös statiinin käyttöä. Gagnen ynnä muiden tutkimus osoittaa, että etsetimibin lisääminen statiinihoitoon laskee merkittävästi kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli-, apoB- ja triglyseridipitoisuuksia suhteessa plasebon käyttäjiin.

Toisessa Gagnen ynnä muiden tutkimuksessa oli mukana 50 homotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa (HoFH) sairastavaa potilasta. Tutki­mus oli 12 viikkoa kestänyt satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, ja siinä oli mukana potilaita, jotka käyttivät atorvastatiinia tai simvastatiinia (40 mg päivässä), ja tämän lisäksi puolet potilaista käytti LDL-afereesia. Tutkimuksessa satunnaistettiin osa potilaista saamaan atorvastatiinia tai vaihtoehtoisesti simvastatiinia 80 mg päivässä, osa puolestaan sai 40 mg atorvastatiinia tai simvastatiinia sekä lisäksi 10 mg etsetimibiä, ja loput saivat atorvastatiinia tai simvastatiinia 80 mg ja lisäksi 10 mg etsetimibiä.

Tutkimuksen päätyttyä havaittiin, että etsetimibillä tehostettu atorvastatiini- tai simvastatiinihoito (40 mg tai 80 mg) laski huomattavasti LDL-kolesterolipitoisuuksia verrattuna 80 mg statiinia saaneiden potilaiden pitoisuuksiin. Tutkimus osoitti myös etsetimibin olevan turvallinen ja hyvin siedetty. Etsetimibin ja statiinin yhdistelmähoito on pelkkään statiinihoitoon verrattuna tehokkaasti LDL-kolesterolia vähentävä ja tehokas hoitomuoto, erityisesti korkean riskin potilailla. Mainittujen Gagnen ynnä muiden tutkimusten jälkeen on tehty useita kliinisiä tutkimuksia, joiden tulokset ovat olleet yhtä vakuuttavia. Tutkimusten pituus on vaihdellut 12 viikosta 48 viikkoon. Tutkimusnäyttö osoittaa vakuuttavasti Ezetrolin erittäin hyvän hoidollisen arvon.

Hintalautakunta on valituksenalaisessa päätöksessään nostanut erikseen esille kaksi sellaista päätetapahtumatutkimusta, joissa selvitettiin etsetimibin ja simvastatiinin kiinteän, yhdistelmävalmisteen (Suomessa markkinoilla kauppanimellä Inegy, Yhdysvalloissa kauppanimellä Vytorin) vaikutusta potilaiden kaulavaltimon seinämän paksuuteen (ENHANCE-tutkimus) sekä aortta-ahtaumapotilaiden sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantumiseen (SEAS-tutkimus).

ENHANCE-tutkimuksen tarkoituksena ei ollut tutkia eroja kliinisten päätetapahtumien (esimerkiksi sydänkohtaus ja aivohalvaus) määrissä, vaan mitata muutosta kaulavaltimon seinämän paksuudessa kol­mesta eri kaulavaltimon kohdasta.

SEAS-tutkimuksessa pyrittiin selvittämään Inegy/Vytorin-valmisteen (si­sältäen 10 mg etsetimibiä ja 40 mg simvastatiinia) vaikutusta aorttaläppäleikkausten tarpeeseen ja kardiovaskulaarisairastuvuuteen ja -kuolleisuuteen verrattuna lumelääkkeeseen sellaisilla potilailla, joilla oli oireeton lievä tai keskivaikea aorttastenoosi ja joilla ei hoitosuositusten mukaan ol­lut statiinilääkityksen tarvetta. Inegyllä/Vytorinilla ei tässä tutkimuksessa saavutettu hyötyä ensisijaisen päätetapahtuman (keskeiset kardiovaskulaaritapahtumat) vähenemisen osalta.

ENHANCE- ja SEAS-tutkimukset on tehty etsetimibin ja simvastatiinin kiinteällä yhdistelmävalmisteella Inegyllä/Vytorinilla eikä etsetimibin (Ezetrolin) ja statiinin yhdistelmähoidolla. ENHANCE- ja SEAS-tutkimusten tuloksia ei siten voida suoraan soveltaa Ezetrolin tehoon statiinihoidon tehosteena.

ENHANCE- ja SEAS-tutkimuksissa pystyttiin osoittamaan, että etsetimibi-statiinihoito alensi merkittävästi potilaiden LDL-kolesterolipitoisuuksia. ENHAN­CE-tutkimuksessa havaittiin lisäksi triglyseridiarvojen ja CRP:n merkit­tävää pienenemistä (kohollaan oleva CRP-arvo kertoo tulehduksesta tai kudostuhosta elimistössä). SEAS-tutkimus myös osoitti, että tutkimuksen toissijaisina päätetapahtumina olleet iskeemiset kardiovaskulaaritapahtumat vähenivät Inegyä/Vytorinia saaneessa ryhmässä.

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviranomainen (Food and Drug Administration, FDA) on tammikuussa 2009 julkaissut päivitetyn analyysin ENHANCE-tutkimuksen tuloksista. Tässä analyysissä FDA on nimenomaisesti todennut, että ENHANCE-tutkimuksen tulokset eivät muuta FDA:n näkemystä siitä, että kohonnut LDL-kolesteroli on sydän- ja verisuonitautien riskitekijä ja että LDL-kolesterolin alentaminen pienentää sydän- ja verisuonitautien riskiä. Lisäksi FDA on todennut, että saatavilla olevan tutkimustiedon perusteella potilaiden ei tulisi lopettaa Vytorinin (Inegyn) tai muiden kolesterolia alentavien lääkkeiden käyttöä. Saman FDA on todennut myös SEAS-tutkimuksen osalta.

Korkein hallinto-oikeus on aikaisemmissa päätöksissään linjannut hoidollisesta arvosta edellytettävän tutkimusnäytön seuraavasti:

Crestor: "Lääkkeiden hintalautakunnan päätöksessä viitataan tutkimusnäyttöön siitä, että Crestor 10 mg alentaa LDL- ja kokonaisko­lesterolia paremmin kuin 10 mg atorvastatiini, 20 mg simvastatiini ja 20 mg pravastatiini. Hintalautakunnan mukaan tutkimusten perus­teella Crestor vaikuttaa veren kolesteroliarvoihin ainakin yhtä suo­tuisasti kuin muut statiinit."

Olmetec: "Lääkkeiden hintalautakunnan päätöksessä on todettu, että Olmetec verrattain lyhyiden, 8-12 viikkoa kestäneiden kliinisten vertailututkimusten tulosten perusteella alentaa verenpainetta tutkimuksessa käytetyin annoksin tehokkaammin kuin angiotensiini II anta­gonistit losartaani ja valsartaani sekä ACE:n estäjä kaptopriili. Edel­leen Olmetecin on osoitettu olevan vähintään yhtä tehokas kuin kan­desartaani ja irbesartaani, beetasalpaaja atenololi sekä kalsiuminestäjät amlodipiini ja felodipiini."

Sekä Crestor- että Olmetec-tapauksissa korkein hallinto-oikeus linjasi, että erityiskorvattavuuden edellytykseksi ei saa ottaa päätetapahtumatutkimuksen tekemistä, koska tällaista edellytystä ei ole laissa. Lisäksi korkein hallinto-oikeus totesi, että hintalautakunta ei ollut mainituissa tapauksissa "perustellut sitä, millä perusteella esitetty tutkimustieto ei osoi­ta lääkevalmisteiden hoidollista arvoa".

Tutkimusnäyttö, joka tässä asiassa on esitetty Ezetrolin erityiskorvattavuuden tueksi, on vähintään samantasoista kuin se tutkimusnäyttö, johon korkein hallinto-oikeus on viitannut edellä mainituissa aikaisemmissa tapauksissa.

Kun arvioidaan Ezetrolin hoidollista arvoa, on kiinnitettävä huomiota nimenomaan siihen, mitkä ovat ne käyttöaiheet, joihin erityiskorvattavuutta haetaan. Ezetrolilla on huomattavan hyvä käytössä ja tutkimuksissa osoitettu hoidollinen arvo näiden sairauksien hoidossa. Se, että kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolitason aleneminen on yhteydessä sydänsairauksiin liittyvän kuolleisuuden ja sydäninfarktien määrän sekä ohitusleikkausten ja pallolaajennusten tarpeen vähenemiseen, on ollut lääketieteellisessä tutkimuksessa jo pitkään vakiintunut kanta.

Ezetrol-valmisteen taloudellisuus ja erityiskorvauksiin käytettävissä olevat varat

Hintalautakunnan päätöksen perustelulausuman mukaan "etsetimibi on suositetulla annoksella huomattavasti kalliimpaa kuin statiinit ja fibraatit, ja annoksesta riippuen kalliimpaa tai halvempaa kuin sappihappoja sitova kolestyramiini". Hintalauta­kunnan esittämän taulukon mukaan statiinien kustannukset potilasta kohden vuonna 2008 olivat 113 euroa, jolloin korvaukset (perus- tai erityiskorvaus) potilasta kohden olivat 59 euroa. Etsetimibin kustannukset potilasta kohden vuonna 2008 puolestaan olivat 408 euroa ja korvaukset potilasta kohden 191 euroa.

Hintalautakunnan esittämä johtopäätös saadaan muodostetuksi vain, kun kustannuksia ja korvausmääriä koskevat tilastotie­dot esitetään hintalautakunnan valitsemalla tavalla. Hintalautakunnan kokouksen 13.8.2009 esitysmuistion liitteenä olevassa tilastossa on esitetty statiinien ja muiden lipidilääkkeiden käytön kustannukset ja niistä maksetut korvaukset lääkeainekohtaisesti eriteltyinä. Kun tilastosta poimitaan esille kolme eniten käytettyä statiinia (simvastatiini, atorvastatiini ja rosuvastatiini) sekä etsetimibi, ovat lukemat seuraavat:

Kustannukset per potilas (peruskorvaukseen oikeutetut)
Simvastatiini: 31 €
Atorvastatiini: 383 €
Rosuvastatiini: 306 €
Etsetimibi: 408 €

Kustannukset per potilas (erityiskorvaukseen oikeutetut)
Simvastatiini: 51 €
Atorvastatiini: 485 €
Rosuvastatiini: 330 €
Etsetimibi: -

Korvaukset per potilas (peruskorvaukseen oikeutetut)
Simvastatiini: 13 €
Atorvastatiini: 173 €
Rosuvastatiini: 135 €
Etsetimibi: 191 €

Korvaukset per potilas (erityiskorvaukseen oikeutetut)
Simvastatiini: 37 €
Atorvastatiini: 354 €
Rosuvastatiini: 242 €
Etsetimibi: -

Koska simvastatiinivalmisteet ovat olleet jo pitkään geneerisen kilpailun ja lääkevaihdon piirissä, eivät niiden vahvistetut kohtuulliset tukkuhinnat ole olleet vuonna 2008 läheskään sillä tasolla, kun markkinoilla oli vain al­kuperäisvalmiste (Zocor). Lisäksi simvastatiinivalmisteiden markkinahinnat ovat olleet voimakkaan hintakilpailun takia selvästi edulli­semmat kuin niiden vahvistetut tukkuhinnat.

Atorvastatiinin osalta taulukossa ovat korkeahkot lu­kemat, koska vielä vuonna 2008 alkuperäisvalmiste Lipitor oli ainoa saatavilla oleva atorvastatiinivalmiste, eikä geneerinen kilpailu sen osalta ollut vielä alkanut. Nykyisin myös atorvastatiinivalmisteet ovat lääkevaihdon (ja viitehintajärjestelmän) piirissä.

Rosuvastatiinin osalta markkinoilla on toistaiseksi ollut vain alkuperäisvalmiste Crestor. Crestor-valmisteiden voi­massa olevat kohtuulliset tukkuhinnat ovat selvästi korkeammat kuin esimerkiksi simvastatiinivalmisteilla.

Hintalautakunnan kokouksen esitysmuistiosta ilmenevät myös muun muassa eri statiinien ja etsetimibin käytön kustan­nusvertailut siten, että kustannusjakaumat on esitetty suositeltujen annosten perusteella. Rosuvastatiinin (Crestor) osalta suositeltu annos on välillä 5 - 40 mg, jolloin vuorokausikustannukseksi on saatu 0,38 - 1,48 euroa. Etsetimibin osalta suositeltu annos on 10 mg, jolloin vuorokausikustannus sen osalta on 1,17 euroa.

Crestor 5 mg:lla ei ole hintalautakun­nan vahvistamaa kohtuullista tukkuhintaa ja summa 0,38 euroa on laskettu jakamalla summa 0,75 euroa kahdella. On perusteltua esittää Crestorin hintajakaumaksi 0,75 - 1,48 euroa, sillä Crestor 10 mg on kalvopäällysteinen tabletti, jossa ei ole jakouurretta, eikä tabletteja ole siten tarkoitettu puolitettaviksi. Kansaneläkelaitos on laskenut tällä tavalla Crestor-valmisteiden käytöstä aiheutuvia vuorokausikustannuksia Inegy-valmistetta koskeneessa lausunnossaan 12.8.2008.

Hintalautakunnan valituksenalaiseen päätökseen kirjaama lausuma, jonka mukaan "etsetimibi on suositellulla annoksella huomattavasti kalliimpaa kuin statiinit", on paikkansa pitämätön suhteessa rosuvastatiiniin (Crestoriin). Ezetrolilla tai Crestorilla kummallakaan ei ole toistaiseksi geneerisiä kilpailijoita eivätkä ne siten vielä ole lääkevaihdon (ja viitehintajärjestelmän) piirissä.

Esitysmuistion sisältämästä kustannusvertai­lusta käy ilmi, että Questranin osalta suositeltu vuorokausiannos on 2 - 4 annosta ja vuorokausikustannus tämän pohjalta on 0,78 - 1,57 euroa. Kuten Crestor (10 - 40 mg), myös Questran on erityiskorvattava korvausryhmien 211 ja 213 mukaisten sairauksien hoidossa. Hintalautakunta on va­lituksenalaisessa päätöksessään todennut Questran-vertailun osalta, että "etsetimibi on suositellulla annoksella - - annoksesta riippuen kalliimpaa tai halvempaa kuin sappihappoja sitova kolestyramiini."

Siteerattu virke on Questranin osalta aivan oikein muotoiltu, mutta jos Questranin suositellusta annoksesta otetaan vertailuun vaihteluvälin keskiarvoa edustava kolme annosta päi­vässä, muodostuu valmisteen vuorokausikustannukseksi 1,20 euroa, joka on hieman enemmän kuin Ezetrolin käytön vuorokausikustannus suositel­lulla 10 mg:n annoksella (1,17 euroa). Lisäksi Questran ei ole edes enimmäisvuorokausiannoksellaan (neljä annosta, jonka aiheuttama vuorokausikustannus on 1,57 euroa) tehokkaampi kuin Ezetrol. Ezetrolin taloudellisuus erityis­korvattavuuden myöntämisen näkökulmasta ei siten voi olla ainakaan huonompi kuin Questranin. Sama pätee suh­teessa Crestoriin.

Lääkevaihdon ja viitehintajärjestelmän käyttöön ottamista Suomessa vuosina 2003 ja 2009 on perusteltu sillä, että ne nopeuttavat lääkkeiden hintojen laskua sen jälkeen, kun geneerinen kilpailu on alkanut. Lähtökohta on ollut, että siinä vaiheessa, kun ainoastaan alkuperäisvalmiste on saatavilla (patenttisuojan ja/tai niin sanotun dokumentaatiosuojan perusteella), valmisteen hinta on korkeampi. Tämän jälkeen tavoitteena on hintojen voimakas aleneminen.

Hintalautakunta on menetellyt virheellisesti, kun se on arviointilauseessa "Etsetimibi on huomattavasti kalliimpi kuin statiinit", verrannut Ezetrolin käytön taloudellisuutta käytännössä lähinnä vain siihen, millaisia kustannuksia aiheutuu simvastatiinin käytöstä. Lääkekorvausjärjestelmän kokonaisuus huomioon ottaen vertailussa olisi tullut antaa keskeinen merkitys nimenomaan sille, mitkä ovat Crestorin ja Questranin käytön aiheuttamat kustannukset. Li­säksi olisi tullut ottaa huomioon se, että suhteessa Ezetroliin läheisin vertailuvalmisteiden ryhmä ovat nimenomaan resiinit eivätkä statiinit.

Ezetrol on, kun otetaan huomioon sen tarpeellisuus ja hoidollinen arvo, taloudellinen valmiste sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentin tarkoittamassa merkityksessä. Kun Ezetrol ei taloudellisuutensa osalta poikkea kielteisesti erityiskorvattavien Crestorin ja Questranin taloudellisuudesta, ei ole ollut perustetta jättää eri­tyiskorvattavuutta vahvistamatta Ezetrolille.

Hinta­lautakunta on aikaisemmalla päätöksellään vahvistanut Ezetrol 10 mg:lle kohtuulliset tukkuhinnat (28 tabletin pakkaukselle 32,83 euroa ja 98 tabletin pakkaukselle 114,76 euroa). Kysymys Ezetrolin taloudellisuudesta on siten ollut jo ai­kaisemmin hintalautakunnan arvioitavana. Ezetrolin nykyisin voimassa olevat tukkuhinnat on vahvistettu 20.11.2008, ja tämä päätös on voimassa 1.1. - 31.12.2009.

Siinä vaiheessa kun Ezetrolille on ensimmäisen kerran vahvistettu peruskorvattavuus ja kohtuulliset tukkuhinnat, MSD:n on tullut liittää hakemukseensa terveystaloudellinen selvitys, jossa nimenomaan on otettu kantaa valmisteen taloudellisuuteen. Kun Ezetrolin hoidollinen ja taloudellinen arvo on jo aikaisemmin hintalautakunnan puolelta arvioitu, hintalautakunta ei olisi saanut nyt erityiskorvattavuutta koskevaa hakemusta käsitellessään lähteä riitauttamaan aikaisemmin riidattomina pidettyjä seikkoja.

Yksi sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentissa mainittu erityiskorvattavuusharkintaan vaikuttava peruste on erityiskorvauksiin käytettävissä olevat varat. Valituksenalaisessa päätöksessään hintalautakunta on maininnut, että hakijan arvion mukaan Ezetrolin erityiskorvattavuuden lisäkustannukset sairausvakuutukselle olisivat vuonna 2010 noin - - - euroa ja vuonna 2011 noin - - - euroa. Kansaneläkelaitoksen arvio lisäykseksi lääkekorvausmenoihin vuoden 2011 osalta on ollut - - - euroa.

"Erityiskorvauksiin käytettävissä olevat varat" on perusteena lisätty erityiskorvattavuuden vahvistamisen edellytyksiin vuoden 2004 alusta lukien. Lisäystä koskevassa hallituksen esityksessä (HE 62/2003 vp) on tuolloin todettu seuraavasti:

"Käytettävissä olevilla varoilla tarkoitetaan valtion talousarviossa sairausvakuutusmomentille kirjattua vuositason kustannuslisäystä, joka lääkkeiden erityiskorvattavuuden muutoksista voi enintään aiheutua. Erityiskorvattavuudesta aiheutuvaa nettolisäystä sairausvakuutuksesta aiheutuviin menoihin tulisi arvioida sen vuoden talousarviossa varattuihin va­roihin nähden, jonka aikana erityiskorvattavuutta koskeva hakemus on tullut vireille. Erityiskorvattavuutta koskevasta hake­muksesta tulisi ilmetä yksityiskohtainen laskelma erityiskorvattavuudesta aiheutuvista kustannuksista, joiden perusteella voitaisiin arvioida näitä suhteessa käytettävissä oleviin varoihin".

Vuodelle 2009 valtion talousarviossa on varattu edellä tarkoitettua sairausvakuutusmomentille kirjattua vuositason kustannuslisäystä yhteensä 8,4 miljoonaa euroa. Hintalautakunta on valituksenalaisessa päätöksessään vedonnut "huomattaviin lisäkustannuksiin lääkekorvausmenoihin", mutta on kuitenkin laiminlyönyt verrata arvioitua lisäystä edellä tarkoitettuun 8,4 miljoonan euron budjettiin.

Ezetrolin tukkuhinnat Suomessa ovat huomattavan edulliset suhteessa valmisteen korvausperusteisiin tukkuhintoihin muissa maissa. Vertailumaiden tiedot antavat havainnollisen käsityksen siitä, että Ezetrolin taloudellisuus MSD:n Suomeen ehdottamilla tukkuhinnoilla (32,83 euroa ja 114,76 euroa) on varsin hyvällä tasolla.

Kokoava oikeudellinen arviointi

Sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentissa on lueteltu ne arviointikriteerit, joiden pohjalta hintalautakunnan tulee arvioida lääkevalmisteelle ehdotettua erityiskorvattavuutta. Kukin arviointikriteeri tulee ottaa erikseen huomioon ja myös osana kokonaisarviointia. Hintalautakunta ei ole kyennyt perustelemaan yhdelläkään mainitussa säännöksessä tarkoitetulla kriteerillä, miksi erityiskorvattavuutta ei voitaisi Ezet­rolille vahvistaa. Kokonaisarvioinnin tekemisestä ei ole päätöksessä edes mainintaa.

Ezetrol on ollut hintalautakunnan valituksenalaisen päätöksen tekemisen ajankohtana peruskorvattuna jo enemmän kuin viisi vuotta. Sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:ään (ja sitä edeltäneisiin vastaaviin säännöksiin) on sisällytetty niin sanottu kahden vuoden sääntö sellaisen ajatuskulun varassa, että yleensä kahden vuoden kuluessa ensimmäisen korvattavuuspäätöksen saamisesta kertyy riittävästi tutkimustietoa ja käyttökokemusta valmisteen hoidollisesta arvosta sekä riittävät tiedot valmisteen taloudellisuuden arvioimiseksi. Yhtiö on kaikilta osin kyennyt esittämään perustelut sille, että Ezetrolille tulisi vahvistaa erityiskorvattavuus.

Oikeudenkäynti on aiheutunut hintalautakunnan virheestä hallintolainkäyttölain 74 §:n 2 momentissa tarkoitetulla tavalla. Olisi kohtuutonta, jos valittajina olevat yhtiöt joutuisivat pitämään oikeudenkäyntikulunsa asiassa vahinkonaan.

Yhtiö on lisäselvityksessä, joka on lähetty myös hintalautakunnalle, esittänyt, että päätös on puutteellinen myös siltä osin kuin sairausvakuutuslaissa olevaa arviointiperustetta "erityiskorvauksiin käytettävissä olevat varat" ei ole tosiasiallisesti otettu huomioon. Ajankohtana, jolloin hintalautakunta on hylännyt Ezetrol-valmisteiden erityiskorvattavuushakemuksen, 8,4 miljoonan euron määrärahasta on ollut käyttämättä ainakin 8,1 miljoonaa euroa.

3.2 Lausunto

Lääkkeiden hintalautakunta on antamassaan lausunnossa esittänyt muun ohella seuraavaa:

Sairausvakuutuslain 6 luvun 8 §:n 2 momentin mukaan hakemuksessa on erityiskorvattavuutta haettaessa esitettävä pe­rusteltu ehdotus lääkevalmisteen erityiskorvattavuudesta ja erityiskorvattavuutta koske­van päätöksen yhteydessä valmisteelle vahvistettavasta kohtuullisesta tukkuhinnasta.

Lääkevalmisteen erityiskorvattavuus voidaan myöntää vain valtioneuvoston asetuksessa määriteltyihin vaikeisiin ja pitkäaikaisiin sairauksiin. Hintalautakunnan on arvioides­saan ehdotettua erityiskorvattavuutta otettava huomioon sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:ssä mainitut seikat. Lainkohdan mukaan lääkevalmisteen erityiskorvattavuudesta päätettäessä ote­taan huomioon sairauden laatu, lääkevalmisteen tarpeellisuus ja taloudellisuus, käytössä ja tutkimuksissa osoitettu lääkevalmisteen hoidollinen arvo sekä lääkkeiden erityiskor­vattavuuksiin käytössä olevat varat. Hintalautakunta seuraa jatkuvasti erityiskorvattavia lääkkeitä koskevien menojen kehitystä. Laissa tai sen esitöissä ei ole säädetty tai ohjeis­tettu arvioinnissa huomioon otettavien seikkojen keskinäisestä suhteesta tai painoarvos­ta.

Hinta­lautakunnan päätös hylätä erityiskorvattavuushakemus perustuu sairausvakuutuslaissa esitettyjen erityiskorvattavuutta koskevien edelly­tysten kokonaisarviointiin, jossa on otettu huomioon hakijan toimittama hakemusmateriaali sekä Kansaneläkelaitokselta ja hintalautakunnan asiantuntijaryhmältä pyydetyt asiantun­tijalausunnot. Hintalautakunta on kaksi kertaa aikaisemmin (19.4.2005 ja 17.8.2006) hylännyt Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuushakemukset.

Myyntilupaviranomainen on hyväksynyt Ezetrol-valmisteen käytettäväksi primaarisessa hyperkolesterolemiassa, homotsygoottisessa familiaalisessa hyperkolesterolemiassa ja homotsygoottisessa sitosterolemiassa yksin tai yhdessä statiinin kanssa. Hyväksytyt käyttöaiheet sisältyvät valtioneuvoston asetuksessa (198/2009) määriteltyihin vaikeisiin ja pitkäaikaisiin sairauksiin, joihin Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuutta on haettu.

Lääkevalmisteen tarpeellisuuden ja hoidollisen arvon osalta hintalautakunta on esittänyt, että huhtikuussa 2009 päivitetyn dyslipidemioiden Käypä hoito -suosituksen (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n työryhmä 2.4.2009) mukaan dyslipidemioiden hoidon tavoitteena on ateroskleroosin ja kaikkien siitä johtuvien valtimotautien (sepelvaltimotauti, aivovaltimotauti, suurten valtimoiden kuten aortan ateroskleroosi ja perifeerinen valtimotauti) ehkäisy ja hoito. Lääkehoito tu­lee kyseeseen silloin, kun kokonaisriski on suuri eikä elämäntapamuutoksilla päästä hoi­totavoitteisiin.

Etsetimibin LDL-kolesterolitasoa alentava vaikutus on kiistatta osoitettu. Teho kolesteroliarvoihin on etsetimibillä kuitenkin huomattavasti statiinihoitoa alhaisempi. Hoitosuositusten mukaan etsetimibiä voidaan lähinnä käyttää yhdistettynä ensisijaiseen statiinihoitoon potilailla, jotka eivät pääse LDL-kolesterolin hoitotavoitteeseen pelkällä statiinilla. Etsetimibi voi olla myös statiinihoidon vaihtoehto, jos statiinia ei voida käyt­tää haittavaikutusten tai lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi.

Käypä hoito -suosituksessa todetaan, että dyslipidemioiden lääkehoidossa vakuuttavin sekä primaari- että sekundaaripreventiota koskeva tutkimusnäyttö on saatu statiineista. Myös nikotiinihaposta, fibraateista ja resiineistä on käytettävissä pitkäkestoisten tutki­musten tuloksia. Suosituksessa mainitaan, että pitkäkestoisia tutkimuksia etsetimibi-­statiiniyh­dis­telmän vaikutuksista kliinisiin päätetapahtumiin on meneillään. Myös Ezet­rol-valmisteen valmisteyhteenvedon hyväksyttyyn käyttöaiheeseen on kirjattu, ettei tut­kimuksia Ezetrolin tehosta ateroskleroosin komplikaatioiden ehkäisyssä ole vielä saatu päätökseen. Etsetimibillä on käynnissä kaksi laajaa tutkimusta simvastatiinin ja etseti­mibin yhdistelmähoidon vaikutuksista sydän- ja verisuonitapahtumiin (SHARP- ja IM­PROVE-IT-tutkimukset).

Etsetimibistä on julkaistu kaksi pidempikestoista tutkimusta, joissa selvitettiin etsetimi­bin ja simvastatiinin yhdistelmähoidon vaikutusta potilaiden kaulavaltimon seinämän paksuuteen (ENHANCE) ja aortta-ahtaumapotilaiden sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantumiseen (SEAS). Tutkimusten tulokset on esitetty lyhyesti valituksenalaisessa päätöksessä, ja hakija on 1.6.2009 toimittamassaan lisäselvityksessä esittänyt tutkimuk­sista julkaistut artikkelit.

ENHANCE-tutkimus tehtiin, koska etsetimibin vaikutusta ateroskleroosin etenemiseen ei tunneta. Kaulavaltimon sisä- ja keskikerroksen (intima-media) paksuuden on osoitet­tu olevan yhteydessä sepelvaltimoiden ateroskleroosimuutoksiin ja sydän- ja verisuoni­tautien riskitekijöihin. Statiineilla tehtyjen tutkimusten perusteella tutkijat odottivat, että suurempi LDL-kolesterolin lasku etsetimibi-simvastatiiniyhdistelmällä johtaisi intima­-median paksuuntumisen hidastumiseen tai seinämän kaventumiseen. ENHANCE­-tutkimuksessa simvastatiinia ja etsetimibiä tai simvastatiinia ja lumelääkettä saaneiden ryhmien välillä ei kuitenkaan osoitettu merkitsevää eroa tulosmuuttujan suhteen, ja syy, miksi LDL-kolesterolitason tehostettu alentaminen etsetimibillä ei vaikuttanut valti­monseinämään, jäi epäselväksi. Syy voi tutkijoiden arvion mukaan liittyä esimerkiksi tutkimusasetelmaan, mutta myös etsetimibin tuntemattomiin ominaisuuksiin, joiden vuoksi etsetimibillä LDL-kolesterolitasossa saatava hyöty ei välitykään myönteisesti ve­risuonien seinämissä.

Myöskään SEAS-tutkimus ei tuonut selvyyttä etsetimibin vaikutuksesta ateroskleroo­siin. Lääkehoitoa saaneiden LDL-kolesterolitaso aleni merkitsevästi, mutta hoitoryhmi­en (simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmä versus lumelääke) välillä ei havaittu merkitse­vää eroa ensisijaisen tulosmuuttujan (merkittävä sydän- ja verisuonitapahtuma, johon kuuluivat sydänperäinen kuolema, aorttaläppäleikkaus, sydäninfarkti, aivohalvaus, ohi­tusleikkaus, sairaalahoito epästabiilin angina pectoriksen vuoksi tai sydämen vajaatoi­minta) osalta. Toissijaisina tulosmuuttujina tutkituista yksittäisistä päätetapahtumista ainoastaan iskeemisiä kardiovaskulaaritapahtumia oli vähemmän lääkehoito- kuin ver­tailuryhmässä. Yllättävänä löydöksenä simvastatiinia ja etsetimibia saaneilla havaittiin enemmän syöpätapauksia ja syöpäkuolemia kuin lumelääkettä saaneilla. Vuonna 2008 sekä Yhdysvaltojen FDA (Food and Drug Administration) että eurooppalaiset lääkevi­rastot ovat arvioineet SEAS-tutkimuksen yhteydessä havaittua lisääntynyttä syöpien esiintymistä etsetimibi-simvastatiinihoitoa käyttäneillä potilailla. Tällaista tulosta ei ole aiemmin ilmennyt muiden tutkimusten yhteydessä, mutta toistaiseksi ei voida luotetta­vasti arvioida liittyykö etsetimibi-simvastatiinihoitoon lisääntynyt syöpäriski vai ei. Myyntilupaviranomaiset seuraavat edelleen tilannetta ja odottavat tuloksia etsetimibin käynnissä olevista pitkäaikaistutkimuksista. FDA ei ole esittänyt näiden tutkimusten perusteella lipidilääkehoitoja lopetettavaksi, mutta tilannet­ta seurataan, ja kannanotot osaltansa osoittavat, että etsetimibin hoidolliseen arvoon liit­tyy epävarmuustekijöitä.

MSD on valituksessaan huomauttanut, että ENHANCE- ja SEAS-tutkimukset on tehty etsetimibin ja simvastatiinin kiinteällä yhdistelmävalmisteella (Inegy), eikä tuloksia voitai­si siten suoraan soveltaa Ezetrol-valmisteen tehoon statiinihoidon tehosteena. Valituksessa jätetään huomiotta se tosiasia, että myyntilupaa haettaessa Inegy­-valmisteen on osoitettu olevan biologisesti samanarvoinen kuin erillisistä valmisteista samanaikaisesti annostellut simvastatiini ja etsetimibi. Myyntilupaviranomaisen Inegy­-valmisteelle vahvistaman valmisteyhteenvedon mukaan Inegyn hyötyosuus vastaa yhtä­aikaa annettujen etsetimibin ja simvastatiinin hyötyosuutta. Etsetimibi voidaan toki yh­distää muihinkin statiineihin. Tällaisista yhdistelmistä ei ole markkinoilla kiinteitä yhdistelmävalmisteita. Simvastatiini on kuitenkin käytetyin statiini, josta on laajoihin tut­kimuksiin perustuvaa luotettavaa näyttöä valtimotautien ja niiden komplikaatioiden ehkäisyssä ja hoidossa.

MSD on esittänyt, että kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolitason alenemisen yhteys sy­dänsairauksiin liittyvän kuolleisuuden ja sydäninfarktien määrän sekä ohitusleikkausten ja pallolaajennusten tarpeen vähenemiseen on ollut pitkään vakiintunut kanta lääketieteellisessä tutkimuksessa. Nyt käytössä olevat tiedot etsetimibin ja simvastatiinin pitkä­aikaisen yhdistelmähoidon vaikutuksista hoidon varsinaiseen tavoitteeseen eli valtimo­tautien ehkäisyyn ja hoitoon eivät kuitenkaan puolla tätä kantaa. Tämänhetkisen tutki­musnäytön perusteella statiinihoitoon lisättävän etsetimibin pitkäaikaisvaikutukset sekä tehon että haittavaikutusten osalta jäävät epäselviksi. Tutkimusnäytön perusteella ei si­ten voida luotettavasti arvioida, että etsetimibi, LDL-kolesterolitasoa laskevasta tehostaan huolimatta, ehkäisisi ateroskleroosia ja kaikkia siitä johtuvia valtimotauteja, mikä on dyslipidemioiden hoidon varsinainen tavoite. Tätä mieltä ovat olleet myös Kansan­eläkelaitos ja hintalautakunnan asiantuntijaryhmä hakemuksen perusteella antamissaan lausunnoissa.

Sairausvakuutuslain mukaiset lääkevalmisteen peruskorvattavuuden ja erityiskorvattavuuden arviointikriteerit eroavat toisistaan. Peruskorvattavuudesta päätettäessä hintalautakunnan on otettava huomioon valmisteen hoidollinen arvo. Uudella lääkkeellä näyttö hoidollisesta arvosta perustuu pääsääntöisesti lyhyisiin myyntilupahakemusta varten tehtyihin, usein lumelääkekont­rolloituihin kliinisiin tutkimuksiin. Peruskorvattavuus voidaan kuitenkin myöntää, mi­käli valmisteen hoidollista arvoa ei esitetyn tutkimusnäytön perusteella katsota vähäiseksi tai valmisteen käyttötarkoitusta tilapäiseksi tai oireiltaan lieväksi. Hintalautakun­nan korvattavuus- ja tukkuhintapäätökset ovat määräaikaisia, joten myös peruskorvattavuuden edellytykset arvioidaan määräajoin uudelleen.

Valmisteen erityiskorvattavuutta arvioitaessa vaaditaan laajempaa näyttöä valmisteen tutkimuksissa ja käytössä osoitetusta hoidollisesta arvosta. Sairausvakuutuslain muut­tamista koskevassa hallituksen esityksessä (HE 175/1997 vp) todetaan, että korvausjärjes­telmällä voidaan ohjata lääkkeen käyttöä kustannustehokkaaseen suuntaan edellyttämäl­lä erityiskorvattavaksi hyväksyttävältä lääkkeeltä, että sen hoidollinen merkitys sairau­den hoidossa on sekä käytössä että tutkimuksin osoitettu ja että lääkehoidon hyödylli­syydestä vaihtoehtoihin nähden on selkeä käsitys. Hoidolla saavutettavissa tuloksissa tulee erityisesti ottaa huomioon hoidon vaikutus hoidon varsinaiseen tavoitteeseen.

Erityiskorvattavuuden arvioinnissa huomioon otettavan lääkevalmisteen tarpeellisuuden voidaan katsoa olevan yhteydessä muihin erityiskorvattavuuden edellytyksiin, erityisesti valmisteen hoidolliseen arvoon. Mikäli hoidollinen arvo sairauden hoidossa ja suhteessa muihin hoitovaihtoehtoihin jää puutteellisesti osoitetuksi, ei valmisteen tarpeellisuutta­kaan voida luotettavasti arvioida. Jos arvioinnissa otettaisiin huomioon ainoastaan Ezetrol­-valmisteen vaikutus LDL-kolesteroliarvoon, voitaisiin Ezetrol katsoa tarpeelliseksi pie­nelle osalle lipidilääkkeitä käyttäviä potilaita, joilla LDL-kolesterolitasossa ei päästä hoitotavoitteeseen pelkällä statiinihoidolla tai joille statiini ei yhteis- tai haittavaikutus­ten vuoksi sovi. Näilläkään potilailla Ezetrol-valmisteesta ei ole kuitenkaan luotettavaa pitkäaikaista tutkimusnäyttöä.

Arviossaan Ezetrol-valmisteen käytössä ja tutkimuksissa osoitetusta hoidollisesta arvos­ta hintalautakunta on ottanut huomioon, että valmisteen vaikuttava lääkeaine, etsetimibi, ei ole verrattavissa mihinkään muuhun dyslipidemioiden hoidossa käytettäviin lipidejä muuntaviin lääkeaineisiin, koska sen vaikutusmekanismi poikkeaa muiden markkinoilla olevien lipidilääkkeiden vaikutusmekanismeista. Tältä osin Ezetrol-valmisteen tapaus eroaa muun muassa Olmetec- ja Crestor-valmisteita koskeneista korkeimman hallinto-oikeuden ratkaisuista. Tällä hetkellä käytettävissä olevien etsetimibistä julkaistujen tutkimusten perusteella näyttö etsetimibin pitkäaikaisvaikutuksista on puutteellista, jotta voitaisiin luotettavasti arvioida, että etsetimibi, LDL-kolesterolitason alentamisessa osoitetusta tehosta huolimatta, vaikuttaisi myönteisesti dyslipidemioiden hoidon varsinaiseen tavoitteeseen, valtimotautien ehkäisyyn ja hoitoon.

Taloudellisuuden osalta hintalautakunta on todennut, että Ezetrol-valmisteen hoitopäiväkustannus on 1,17 euroa. Kaikki muut statiinivalmisteet ovat hoitokustannuksiltaan, myös suurimmilla annoksilla, Ezetrolia edullisempia, ja lääkevaihdon aikaansaaman hintakilpailun vaikutuksesta esimerkiksi simvastatiini- ja atorvastatiinivalmisteet ovat tosiasiallisesti markkinoilla selvästi vielä vertailussa käy­tettyjä vahvistettuja tukkuhintoja alemmilla hinnoilla. Suurin osa lipidilääkkeiden käyt­täjistä käyttää lääkehoitona simvastatiinia. Rosuvastatiinia käytetään lähinnä 10 mg:n ja 20 mg:n päiväannoksina. Crestor-valmisteen 5 mg:n vah­vuus, joka dyslipidemioiden Käypä hoito -suosituksessa esitetyn annosvastaavuustaulu­kon mukaan vastaa muun muassa atorvastatiinin 10 mg:n annosta ja simvastatiinin 20 mg:n an­nosta, ei ole korvattava. Crestor-valmisteen valmisteyhteenvedon mukaan taas annoksen suurentamista 40 mg:aan tulisi harkita erikoislääkäriä konsultoiden vain vaikeahoitoisil­le potilaille. Rosuvastatiinin 20 mg:n annoksen hoitopäiväkustannus on 1,14 euroa.

Ezetrol-valmisteen taloudellisuutta koskevassa valituksen osiossa sivuutetaan kokonaan se riidaton tosiasia, että Crestor-valmisteen korvattavuutta ja tukkuhinnan kohtuullisuutta arvioidessaan hintalautakunta on valmisteen korkeiden kus­tannusten vuoksi rajoittanut valmisteen korvattavuutta erityisiin käyttöaiheisiin. Tämä tarkoittaa sitä, että valmisteen tukkuhintaa ei ole pidetty kohtuullisena laajassa käytössä. Rosuvastatiini on rajoitetusti peruskorvattava ja rajoitetusti erityiskorvattava vaikeahoi­toisen rasva-aineenvaihdunnan häiriön hoidossa, kun atorvastatiinilla, fluvastatiinilla, lovastatiinilla, pravastatiinilla tai simvastatiinilla ei ole saavutettu toivottavaa kolestero­litasoa tai niitä ei voida käyttää niiden aiheuttamien haittavaikutusten tai lääkkeiden yh­teisvaikutusten takia. Tämä tarkoittaa siis sitä, että potilaan on tullut kokeilla edullisem­pia statiineja ennen rosuvastatiiniin siirtymistä, jotta rosuvastatiinin käytöstä voitaisiin maksaa sairausvakuutuslain mukainen korvaus. Myös atorvastatiinin korvattavuutta oli rajoitettu vas­taavasti 31.3.2009 saakka, jonka jälkeen rajoitukset purettiin atorvastatiinin hintojen laskettua rinnakkaisvalmisteiden markkinoille tulon myötä vähintään 40 prosenttia.

MSD tuo valituksessaan esiin myös kolestyramiinin (Questran) hoitopäiväkustannukset, jotka hintalautakunnan vertailussa ovat suositellulla annosvälillä 0,78 - 1,57 euroa. MSD:n mukaan Questran ei ole edes enimmäisvuorokausiannoksellaan tehokkaampi kuin Ezetrol. Hakija ei ole kuitenkaan esittänyt yhtään tutkimusta, jossa valmisteita olisi verrattu toisiinsa, joten valmisteiden toisiaan vastaavista annoksista ei ole luotettavaa tietoa. Kansaneläkelaitoksen korvaustilastojen perusteella voidaan arvioida, että kolestyramiinista käytetään pieniä annoksia. Valmisteen käyttö erityiskorvattuna on myös erittäin vähäistä. Vuonna 2008 kolestyramiinista sai korvausta 2 400 henkilöä, joista eri­tyiskorvausta sai noin 180 henkilöä. Questran-valmiste on saanut myyntiluvan vuonna 1992 ja tullut valtioneuvoston päätöksellä erityiskorvattavaksi huhtikuussa 1993. Eri­tyiskorvattavuuden myöntämismenettely sekä kriteerit olivat tällöin aivan erilaiset kuin nykyisessä hakemusperusteisessa menettelyssä.

Hintalautakunta on päätöksessään ottanut myös huomioon lipidilääkkeistä aiheutuvat kustan­nukset yhteiskunnalle ja sairausvakuutusjärjestelmälle. Potilasta kohden laskettuna etsetimibiä sisältävien valmisteiden kustannukset ja niistä maksetut korvaukset ovat huomattavan suuret ja suuremmat kuin muilla lipidi­lääkkeillä. Lisäksi kuten kaikilla muillakin korvattavilla lipidilääkkeillä, erityiskorvattu­jen etsetimibiostojen kustannusten voidaan olettaa nousevan peruskorvattujen ostojen kustannuksia korkeammiksi. MSD:n mukaan hintalautakunnan johtopäätökseen vaikut­taa esitysmuoto, jossa statiinit oli esitetty yhtenä ryhmänä. MSD viittaa hintalautakunnan esitysmuistion liitteenä olevaan laajempaan eri lääkeaineet erittelevään taulukkoon, jon­ka perusteella atorvastatiinin ja rosuvastatiinin kustannukset ovat merkittävästi käyte­tyimmän simvastatiinin kustannuksia korkeammat. Eriteltyjä tietoja tarkasteltaessa etsetimibin potilasta kohti lasketut kustannukset ovat atorvastatiinia lukuun ottamatta suu­remmat kuin muilla lipidilääkkeillä. Mikäli katsotaan vain peruskorvattuja ostoja, etse­timibin kustannukset ovat atorvastatiiniakin suuremmat. Lisäksi on huomattava, että vuonna 2008, jota tilasto koskee, atorvastatiini oli rosuvastatiinin tapaan korkeiden hoi­tokustannusten vuoksi rajoitetusti perus- ja erityiskorvattava vaikeahoitoisessa rasva­aineenvaihdunnan häiriössä. Valituksenalaista päätöstä tehtäessä atorvastatiinivalmis­teiden korvattavuuden rajoitukset oli purettu ja vahvistetut tukkuhinnat olivat vähintään 40 prosenttia alemmat kuin vuonna 2008. Siten hintalautakunta on voinut tehdä johtopäätöksen etsetimibin myös atorvastatiinia korkeammista korvattujen ostojen kustannuksista päätöksentekohetkellä.

Sairausvakuutuslain mukaiset erityiskorvattavuuden edellytykset eroavat peruskorvattavuuden edellytyksistä. Peruskorvattavuuden osalta taloudellisuusarviointi toteutuu tukkuhinnan kohtuullisuutta arvioitaessa. Ezetrol-valmisteelle ei ole koskaan vahvis­tettu erityiskorvattavuutta, eikä hintalautakunta ole siten koskaan vahvistanut valmis­teen taloudellisuutta ja hoidollista arvoa erityiskorvattavuuden osalta.

Myös taloudellisuuden arviointi erityiskorvattavuuden edellytyksenä eroaa valmisteelle ehdotetun tukkuhinnan kohtuullisuuden arvioinnista. Erityiskorvattavuutta harkit­taessa taloudellisuutta arvioitaessa otetaan huomioon erityisesti, millaisia kustannuksia valmisteen erityiskorvattavuus aiheuttaisi huomioon ottaen myös valmisteella osoitetun hoidol­lisen arvon. Tämän lisäksi tukkuhinnan kohtuullisuus arvioidaan vastaavasti kuin perus­korvattavuutta harkittaessa kuitenkin niin, että tukkuhinnan kohtuullisuutta arvioitaessa on otettava huomioon lääkkeen käytön laajeneminen korvausoikeuden muuttuessa (HE 97/2005 vp, s. 11). Valituksenalaista päätöstä tehdessään hintalautakunta ei ole edes arvioi­nut Ezetrol-valmisteelle ehdotettujen tukkuhintojen kohtuullisuutta, koska tukkuhintaa koskevaa hakemusta ei ole käsitelty.

Lääkkeen erityiskorvattavuuden edellytyksiä arvioitaessa valmisteen voimassa oleva taikka päättynyt patenttisuoja ei ole voimassa olevan lainsäädännön perusteella hyväk­syttävä arviointiperuste. Hintalautakunta on ottanut huomioon lääkekorvausjärjestelmän kokonaisuuden erityisesti siltä osin kuin MSD viittaa lääkevaihtoon ja viitehintajärjestelmään. Taloudellisuusarvioinnissa hintalautakunta on perustanut päätöksensä viitehintajärjestelmään kuuluvien valmisteiden osalta voimassa olevaan, vahvistettuun enimmäistukkuhintaan. Lähtökohtaisesti enim­mäistukkuhinta on se hinta, joka valmisteelle on vahvistettu yrityksen hakemuksesta kohtuulliseksi tukkuhinnaksi ennen viitehintajärjestelmään siirtymistä. Toisin sanoen hintalautakunta ei ole käyttänyt vertailussa valmisteen todellista markkinahintaa, joka esimerkiksi useilla statiineilla on merkittävästi alempi kuin vertailussa käytetty enim­mäistukkuhinta.

MSD esittää valituksessaan, että hintalautakunta on laiminlyönyt verrata Ezetrol­-valmisteen erityiskorvattavuudesta sairausvakuutukselle arvioitua lisäkustannusta vuo­delle 2009 valtion talousarviossa lääkkeiden erityiskorvattavuuden muutoksiin varat­tuun 8,4 miljoonan euron budjettiin. MSD on lisäselvityksessään 8.10.2009 todennut, että erityiskorvattavuuden muutoksiin vuositasolla käytettävissä olevasta määrärahasta oli 15.9.2009 mennessä käytetty 303 000 euroa. Ennen Ezetrol-valmisteen erityiskorvatta­vuudesta tehtyä hylkäävää päätöstä 13.8.2009 oli summasta käytetty 300 000 euroa.

Hintalautakunta seuraa jatkuvasti vuotuisten käytettävissä olevien varojen tilannetta, ja käytettävissä olevan määrärahan määrä on ollut hintalautakunnan tiedossa päätöstä teh­täessä. Päätöstä tehtäessä on arvioitu, että erityiskorvattavuuden vahvistaminen etseti­mibille lisäisi etsetimibistä maksettavia lääkekorvauksia noin - - - euroa vuonna 2011. Valituksenalaista hylkäävää päätöstä ei ole perusteltu sillä, että uusiin eri­tyiskorvauksiin käytettävissä oleva määräraha ylittyisi.

Erityiskorvauksiin on vuositasolla varattu määräraha, jota hintalautakunta ei saa päätök­senteossa ylittää. Tämä ei kuitenkaan tarkoita sitä, että erityiskorvattavuus tulisi hyväk­syä, jos määrärahaa on päätöstä tehtäessä käyttämättä. Lainsäännös asettaa ainoastaan enimmäisrajan vuotuiselle päätöksenteolle. Käytettävissä olevien varojen riittävyys ei ole tässä tapauksessa ollut hylkäyksen perusteena, minkä vuoksi budjetin tilannetta ei kirjattu päätökseen.

Yhteenvetona lausunnossa on katsottu, että Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuushakemusta käsitellessään lääkkeiden hintalautakunta on kokonaisharkinnassaan arvioinut kaikki sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n mukaiset erityis­korvattavuudesta päätettäessä huomioon otettavat tekijät. Kun otetaan huomioon Ezetrol­-valmisteen korkeammat hoitokustannukset suhteessa muihin hoitovaihtoehtoihin ja se, ettei etsetimibi ole vaikutusmekanismiltaan verrattavissa muihin erityiskorvattaviin lipi­di­lääk­kei­siin, on perusteltua edellyttää erityiskorvattavuuden arvioimiseksi pitkäaikaisnäyttöä valmisteen hoidollisesta arvosta hoidon varsinaiseen tavoitteeseen. Ilman tällaista näyttöä valmisteen hoidollista arvoa ja taloudellisuutta se­kä valmisteen tarpeellisuutta ei voida luotettavasti arvioida. Tämän johdosta hintalauta­kunta on katsonut, ettei Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuus ole perusteltua, koska valmiste ei käytössä ja tutkimuksissa osoitetun hoidollisen arvon ja taloudellisuuden osalta täytä sairausvakuutuslain mukaisia erityiskorvattavuuden edellytyksiä.

3.3 Vastaselitys

MSD on vastaselityksessään esittänyt muun ohella seuraavaa:

Käypä hoito -suositus antaa ohjeet dyslipidemioiden hoidosta. Hoidon ensisijaisina kohteina ovat seerumin kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolipitoisuus. Suosituksessa on annettu näille numeeriset enimmäistavoitteet. Korkeimman hallinto-oikeuden Olmetec- ja Crestor-ratkaisuista ilmenee, että kun sairausvakuutus­laissa ei ole säädetty päätetapahtumatutkimuksen tekemistä erityiskorvat­tavuuden edellytykseksi, sellaista ei saa vaatia. Merkitystä ei ole sillä, on­ko päätetapahtumatutkimuksia jo valmiina saman lääkeryhmän muista valmisteista. Selvää on, ettei valtimotautien ehkäisemisestä ole mah­dollista saada tutkimusnäyttöä ilman, että tehdään sellainen tutkimus, jo­ka kohdistuu tällaisiin päätetapahtumiin.

Hintalautakunta on ylikorostanut SEAS-tutki­muksessa tehtyjen syöpätapauksia koskevien havaintojen merkitystä. Realistisemman kuvan asiasta saa Käypä hoito -suosituksesta: "Etsetimibi-simvastatiiniryhmässä todettiin enemmän syöpätapauksia, mutta kahdessa huomattavasti suuremmassa käynnissä olevassa tutkimuksessa syöpien esiintymisessä ei ollut eroa tätä yhdistelmää ja pelkkää simvastatiinia saanei­den välillä." Samaan tulokseen on tullut Yhdysvaltain lääkevalvontaviranomainen FDA 22.12.2009 päivätyssä ra­portissa.

Käypä hoito -suosituksesta ilmenee, että "hiljattain ilmestyneessä tutkimuksessa etsetimibin ja sim­vastatiinin yhdistelmä verrattuna lumehoitoon vähensi iskeemisiä sydäntapahtumia, etenkin ohitusleikkauksia poti­lailla, joilla oli aiemmin todettu aorttastenoosi".

Nyt käsiteltävänä olevassa asiassa on kysymys siitä, onko hintalautakun­nalla ollut peruste edellyttää Ezetrolilta päätetapahtumatutkimuksen valmistumista riittävän hoidollisen arvon osoittamiseksi. MSD katsoo, että perustetta ei ole ollut. Sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:ssä ei ole vaa­timusta päätetapahtumatutkimuksen tekemisestä. Tämä tulkinta on vah­vistettu jo kolmessa korkeimman hallinto-oikeuden ratkaisussa.

Lausunnossaan hintalautakunta on koettanut kiertää korkeimman hallin­to-oikeuden ennakkoratkaisujen velvoittavuuden perustelemalla, että päätetapahtumatutkimuksia ("pitkäaikaisnäyttöä") saa kuitenkin edellyt­tää, jos kysymys on valmisteesta, joka vaikutusmekanismiltaan poikkeaa sellaisista lääkkeistä, joiden osalta päätetapahtumia koskevaa tutkimus­näyttöä on saatavilla.

Tul­kinta ei sovi yhteen sen kanssa, että sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:ssä on lääkevalmistekohtaisesti asetettu lähtökohtainen kahden vuoden karenssi. Ezetrol on ollut peruskorvattava jo enemmän kuin viisi vuotta.

Koska Ezetrol on ollut jo pitkään markkinoilla, siitä on ehtinyt kertyä myös mittava käyttökokemus. MSD:n lisäselvityksessä 7.8.2009 hintalau­takunnalle on viitattu siihen, että ajanjaksona 17.10.2002 - 31.3.2009 Ezetrolia oli maailmanlaajuisesti myyty (vuorokausiannoksella 1 tabletti) jo noin 16 miljoonaa potilasvuotta vastaava määrä. Yksi sairausvakuutus­lain 6 luvun 9 §:ssä mainittu arviointikriteeri on "käytössä" osoitettu hoi­dollinen arvo. Hintalautakunnan olisi tullut ottaa arvioinnissaan huo­mioon myös Ezetrolista oleva laaja käyttökokemus.

Hintalautakunta on valituksenalaisessa päätöksessään, vastoin sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:ssä säädettyä, jättänyt ottamatta kantaa Ezetrolin tarpeellisuuteen potilaille. Lausunnossaan hintalautakunta on ilmoittanut, että kannanotto Ezetrolin tarpeellisuuteen ei ole ollut edes tarpeen, kos­ka valmisteen osalta ei ole ollut käytettävissä päätetapahtumatutkimuk­sia. Hintalautakunnan valituksenalainen pää­tös tulisi kumota jo sillä perusteella, että hintalautakunta on laiminlyönyt tarpeellisuusarvioinnin.

Kun hintalautakunta on arvioinut Ezetrolin peruskorvattavuuden edelly­tykset ja valmisteelle ehdotetut tukkuhinnat, hintalautakunta on ottanut kantaa myös valmisteen taloudellisuuteen. Arviointi on toki kohdistunut peruskorvattavuuden edellytyksiin ja samassa yhteydessä tukkuhintoihin. Koska peruskorvattavuus kuitenkin on hyväksytty ja ehdote­tut tukkuhinnat vahvistettu, Ezetrolin ei ole katsottu olevan "ei-taloudel­linen" valmiste. Hintalautakunnalla ei ole ollut perustetta erityiskor­vattavuutta arvioitaessa lähteä riitauttamaan aikaisempien päätöstensä perusteita. Toistaiseksi Ezetrolin peruskorvattavuus ja kohtuulliset tuk­kuhinnat on vahvistettu 30.4.2010 saakka.

Questranille on vahvistettu erityiskorvattavuus, vaikka sen käytön potilaskohtaiset kustannukset eivät ole edullisemmat kuin Ezetrolin.

Crestorin erityiskorvattavuus on ra­joitettu vaikeahoitoisen rasva-aineenvaihdunnan häiriön hoitoon, kun atorvastatiinilla, fluvastatiinilla, lovastatiinilla, pravastatiinilla tai simvas­tatiinilla ei ole saavutettu toivottavaa kolesterolitasoa tai niitä ei voida käyttää niiden aiheuttamien haittavaikutusten tai lääkkeiden yhteisvaiku­tusten takia. Syynä Crestorin erityiskorvattavuuden (ja myös peruskor­vattavuuden) rajoittamiseen ovat olleet Crestorin käytön korkeat kus­tannukset.

Ezetrolin valmisteyhteenvedon mukaiset käyttö­aiheet pitävät sisällään samantyyppi­sen rajauksen kuin Crestorin korvattavuudelle on erikseen asetettu. Ezetrol monoterapiana on tarkoitettu ruokavalion lisähoi­doksi primaarista (heterotsygoottista familiaalista ja ei-familiaalista) hyperkolesterolemiaa sairastaville potilaille, joille statiinilääkitys ei ole tarkoituksenmukainen tai jotka eivät siedä statiineja. Hintalautakunnan viittaus Crestorin erityiskorvattavuuden rajoi­tukseen on nyt merkityksetön muu­toin kuin homotsygoottisen sitosterolemian (kasvisterolemian) hoidon osalta. MSD:n arvio on, että käytännössä vain alle viidellä prosentilla Ezetrolia käyttävistä potilasta valmiste on käytössä monoterapiana.

Jos patenttisuojan ja/tai dokumentaatiosuojan piirissä ja geneerisen kilpailun ulkopuolella vielä olevien valmisteiden aiheuttamia kustannuksia olisi tarkoitettu verrata saman lääkeryhmän jo geneeristy­neiden valmisteiden aiheuttamiin kustannuksiin, sairausvakuutuslain 6 luvun 16 §:ssä ei olisi ylipäätään säädetty korvatta­vuuden ja kohtuullisen tukkuhinnan lakkauttamisperusteista lääkevalmisteen patenttisuojan lakatessa tai samaa lääkeainetta sisältävän rinnakkaisvalmisteen tultua korvausjärjestelmän piiriin.

Kun Suomessa vuonna 2003 otettiin käyttöön lääkevaihto tehostamaan patenttisuojan päättymisen jälkeistä alkuperäislääkkeiden ja rinnakkaisvalmisteiden välistä hintakilpailua, uudistusta perusteltiin muun ohella seuraavasti (HE 165/2002 vp, s. 13):

”Euroopan unionissa pyritään edistämään uusien innovatii­visten lääkkeiden ja rinnakkaisvalmisteiden välistä tasapainoa niin, että huolehditaan sekä teollisuuden kilpailukyvystä että kansanterveydestä. Euroopan unionin neuvoston päätelmät lääk­keistä ja kansanterveydestä (29.6.2000) korostaa, että geneeristen lääkevalmisteiden käytön edistämisellä voidaan merkittävästi vähentää lääkekuluja, koska se tukee lääke­valmis­teiden kustannustehokasta käyttöä. Edelleen päätel­mien mukaan geneeristen lääkevalmisteiden käyttö vähentää lääkekuluja, mikä auttaa innovatiivisten tuotteiden rahoitta­mista.”

Hyväksyessään mainitut lakiehdotukset eduskunta edellytti, että hallitus ryhtyy toimiin lääkkei­den hinta- ja korvausjärjestelmän kehittämiseksi siten, että uusien innovatiivisten, potilaiden hyvinvointia edistävien ja kustannustehokkaiden lääkkeiden pääsy korvausjärjestel­mään ilman kohtuutonta viivettä varmistetaan.

Kun hintalautakunta on nyt ottanut erityiskorvattavuuden myöntämistä koskevan päätöksen tekonsa perustaksi kustannusvertailun tekemisen pa­tenttisuojatun valmisteen (Ezetrol) ja jo geneeristyneiden valmisteiden (erityisesti simvastatiini) kesken, hintalautakunta on toiminut juuri päin­vastoin kuin hallituksen esityksessä 165/2002 vp oli perusteltu. Vaille merkitystä on jätetty myös se tavoite, johon eduskunnan vastauksessa oli kiinnitetty huomiota.

On vastoin lääkekorvausjärjestelmän tarkoitusta pyrkiä jarruttamaan uu­sien innovatiivisten lääkkeiden erityiskorvattavaksi pääsemistä vetoamal­la siihen, että markkinoilla on saatavilla huomattavasti halvempia saman sairauden hoitoon tarkoitettuja, jo geneerisen kilpailun piirissä ja samalla myös viitehintajärjestelmässä olevia valmisteita. Kaikki statiinit Crestoria lukuun ottamatta ovat jo viitehintajärjestelmässä. Merkitystä asiassa ei ole sillä hintalautakunnan esille nostamalla seikalla, että viitehintajärjestelmässä osa statiineista on saatavilla jopa edullisemmilla markkinahin­noilla kuin niiden enimmäistukkuhinnat ovat.

Arvioidessaan Ezetrolin hoidollista arvoa hintalautakunta on pyrkinyt korostamaan eroa suhteessa statiineihin. Kun arvioitavana on ollut Ezet­rolin taloudellisuus, hintalautakunta on korostanut kustannusvertailua nimenomaan suhteessa statiineihin ja tältäkin osin käytännössä vain suhteessa simvastatiiniin. Questran, joka on läheisin vertailuvalmiste, on jätetty vaille merkitystä tai sen osalta on esitetty kestämättömiä näke­myksiä.

Valituksenalaisessa päätöksessään hintalautakunta ei otta­nut kantaa siihen, mikä merkitys olisi annettava kriteerille "erityiskor­vauksiin käytettävissä olevat varat". Kriteeriä ei voida soveltaa hintalautakunnan lausunnossa esitetyllä tavalla. Myös tämä kriteeri tulee ottaa huomioon nimenomaan osana kokonaisharkin­taa. Kun päätöksen tekemisen ajankohtana budjetista on ollut käytettynä vasta alle neljä prosenttia (8,4 miljoonasta eurosta vain 303 000 euroa), tämä seikka olisi tullut ottaa osana kokonaisarviointia huomioon.

4. Korkeimman hallinto-oikeuden ratkaisu

1. Korkein hallinto-oikeus on tutkinut asian. Valitus hylätään.

2. Yhtiön oikeudenkäyntikulujen korvaamista koskeva vaatimus hylätään.

Perustelut

1. Pääasiaratkaisu

1.1 Kysymyksenasettelu

Asiassa on kysymys siitä, onko lääkkeiden hintalautakunta voinut hylätä yhtiön Ezetrol-lääkevalmisteen erityiskorvattavuutta koskevan hakemuksen sillä perusteella, että valmiste ei käytössä ja tutkimuksissa osoitetun hoidollisen arvon ja taloudellisuuden osalta täytä sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentin mukaisia erityiskorvattavuuden edellytyksiä.

Asiassa on riidatonta, että Ezetrol-valmisteen käyttöaihe sinänsä vastaa valtioneuvoston asetuksen 198/2009 2 §:ssä määriteltyjä vaikeita ja pitkäaikaisia sairauksia "periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt (familiaalinen hyperkolesterolemia ja tyyppi III dyslipoproteinemia)" sekä "krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö".

Asiassa on myös riidatonta, että etsetimibi, joka on Ezetrol-lääkevalmisteen vaikuttava aine, alentaa veren seerumin kolesterolipitoisuutta ja erityisesti LDL-kolesterolipitoisuutta. Etsetimibin ja statiineiden vaikutusmekanismit eroavat toisistaan siten, että etsetimibi estää kolesterolin imeytymistä, kun statiinit taas estävät kolesterolin synteesiä.

Asiassa on sitä vastoin erimielisyyttä siitä, onko Ezetrol-lääkevalmisteen hoidollista arvoa arvioitaessa otettava huomioon se, että lääkevalmisteen on näytetty alentavan periytyviä rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteisia häiriöitä sairastavien potilaiden veren seerumin kolesteroliarvoja, mutta osoittamatta on jäänyt, että hoito ehkäisisi ateroskleroosia ja siitä johtuvia valtimotauteja. Riidanalaista on myös se, millä tavalla tämän lääkevalmisteen, jolle on aikaisemmin myönnetty peruskorvattavuus ja vahvistettu sille kohtuullinen tukkuhinta, taloudellisuutta on arvioitava, ja mikä
merkitys erityiskorvattavuudesta päätettäessä on sillä, että valtion talousarviossa on käyttämättä mainittuun tarkoitukseen osoitettuja määrärahoja.

1.2 Sovellettavat säännökset

Sairausvakuutuslain 5 luvun 1 §:n 1 momentin (802/2008) mukaan vakuutetulla on oikeus saada korvausta lääkärin ja hammaslääkärin sekä rajattuun tai määräaikaiseen lääkkeenmääräämiseen oikeutetun sairaanhoitajan sairauden hoitoon määräämän lääkkeen kustannuksista.

Sairausvakuutuslain 5 luvun 5 §:n 1 momentin mukaan lääke on erityiskorvattava, jos sille on hyväksytty erityiskorvattavuus siten kuin 6 luvussa säädetään. Lisäksi edellytetään, että lääkettä käytetään lääketieteellisin perustein vaikeaksi ja pitkäaikaiseksi arvioitavan sairauden hoidossa.

Saman pykälän 3 momentin mukaan valtioneuvoston asetuksella annetaan tarkempia säännöksiä lääketieteellisin perustein vaikeiksi ja pitkäaikaisiksi arvioitavista sairauksista, joiden lääkehoidon kustannuksista tämän lain perusteella korvataan 72 tai 100 prosenttia. Kansaneläkelaitos päättää niistä vaikean ja pitkäaikaisen sairauden lääketieteellisistä edellytyksistä, joiden tulee täyttyä, jotta lääkkeiden erityiskorvaaminen on lääketieteellisesti perusteltua.

Lääketieteellisin perustein vaikeiksi ja pitkäaikaisiksi arvioitavista sairauksista, joiden lääkehoidon kustannuksista sairausvakuutuslain 5 luvun 5 §:n 2 momentin perusteella korvataan 72 tai 100 prosenttia, annetun valtioneuvoston asetuksen (198/2009) 2 §:n mukaan lääketieteellisin perustein vaikeiksi ja pitkäaikaisiksi arvioitavia sairauksia, joiden hoidossa tarvittavasta välttämättömästä lääkkeestä korvataan 72 prosenttia, ovat muiden ohella periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt (familiaalinen hyperkolesterolemia ja tyyppi III dyslipoproteinemia) sekä krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö.

Sairausvakuutuslain 6 luvun 8 §:n 1 momentin mukaan myyntiluvan haltijan on haettava lääkevalmisteen erityiskorvattavuuden ja kohtuullisen tukkuhinnan vahvistamista lääkkeiden hintalautakunnalta.

Saman pykälän 2 momentin mukaan myyntiluvan haltijan on hakemuksessa esitettävä perusteltu ehdotus lääkevalmisteen erityiskorvattavuudesta ja valmisteelle vahvistettavasta kohtuullisesta tukkuhinnasta. Hakemukseen on sisällytettävä yksilöity ja perusteltu selvitys lääkevalmisteen:
1) hoidollisesta arvosta;
2) erityiskorvattavuudella saavutettavista hyödyistä sekä korvaavasta tai korjaavasta vaikutustavasta tai välttämättömyydestä;
3) taloudellisuudesta ja erityiskorvattavuudesta aiheutuvista kustannuksista;
4) markkinaennusteesta.

Sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentin mukaan lääkevalmisteen erityiskorvattavuus voidaan myöntää valtioneuvoston asetuksessa määriteltyihin vaikeisiin ja pitkäaikaisiin sairauksiin. Lääkevalmisteen erityiskorvattavuudesta päätettäessä otetaan huomioon sairauden laatu, lääkevalmisteen tarpeellisuus ja taloudellisuus, käytössä ja tutkimuksissa osoitettu lääkevalmisteen hoidollinen arvo sekä lääkkeiden erityiskorvauksiin käytettävissä olevat varat.

Saman pykälän 2 momentin mukaan lääkevalmisteen erityiskorvattavuutta koskeva päätös voidaan rajoittaa koskemaan vain sairauden tiettyä muotoa tai vaikeusastetta.

Pykälän 3 momentin ensimmäisen virkkeen mukaan lääkevalmiste voidaan hyväksyä erityiskorvattavaksi sen oltua peruskorvattuna kaksi vuotta.

Pykälän 4 momentin mukaan erityiskorvattavan lääkevalmisteen kohtuullisen tukkuhinnan vahvistamiseen sovelletaan 7 §:ää. Jos valmisteen erityiskorvattavuutta koskevat edellytykset eivät täyty, hakemus tukkuhinnan osalta raukeaa.

1.3 Lain esityöt

Hallituksen esityksessä laeiksi sairausvakuutuslain ja eräiden siihen liittyvien lakien muuttamisesta (HE 175/1997 vp), jonka perusteella muutettiin vuoden 1963 sairausvakuutuslain lääkkeiden korvaamista koskevia säännöksiä, on lausuttu seuraavaa:

Uusia lääkeaineita sisältävät valmisteet ovat useimmiten kalliimpia kuin kauemmin kaupan olleet. Huomattava osa lääkekorvausmenojen kasvusta aiheutuu siitä, että siirrytään käyttämään uusia kalliimpia lääkkeitä.
Uuden lääkeaineen tulo erityiskorvattavaksi helpottaa lääkkeen hankkimista. Korvaustason nousun johdosta lääkkeen käyttö ei aiheuta potilaalle sanottavia lisäkustannuksia. Tällöin lääke saatetaan ottaa käyttöön tarpeettoman laajasti. Lääkkeen tullessa markkinoille sen ominaisuudet eivät kaikilta osin välttämättä ole selvillä. Lääkkeen todelliset hyödyt ja haitat selviävät yleensä vasta useamman vuoden käytön jälkeen.

Korvausjärjestelmällä voidaan ohjata lääkkeiden käyttöä kustannustehokkaaseen suuntaan edellyttämällä erityiskorvattavaksi hyväksyttävältä lääkkeeltä, että sen hoidollinen merkitys sairauden hoidossa on sekä käytössä että tutkimuksin osoitettu ja että lääkehoidon hyödyllisyydestä vaihtoehtoihin nähden on selkeä käsitys. Uuden erityiskorvattavan lääkkeen hyödyn ja kustannusten suhde tulee vastedes arvioida nykyistä tarkemmin. Arvioinnissa tulee ottaa huomioon lääkekustannusten lisäksi myös muut hoidon kustannukset, sairauden laatu ja vakavuus ja hoidolla saavutettavat tulokset. Tuloksissa tulee erityisesti ottaa huomioon hoidon vaikutus hoidon varsi­naiseen tavoitteeseen (esim. verenpainepotilaan aivohalvauksen tai ennenaikaisen kuoleman ehkäisemiseen).

(- -)

Aikaisemmin lääke on voitu hyväksyä erityiskorvausjärjestelmän piiriin niukemmankin näytön perusteella. Erityiskorvattavuuden edellytysten tarkentuessa on paikallaan, että nykyisin erityiskorvattavat lääkeaineet arvioidaan uudelleen asiantuntijoita apuna käyttäen.

Hallituksen esityksessä laiksi sairausvakuutuslain muuttamisesta ja väliaikaisesta muuttamisesta (HE 97/2005 vp) on esityksen pääasiallista sisältöä koskevassa osassa lausuttu esityksessä ehdotettavan, että lääkevalmisteen kohtuullinen tukkuhinta käsiteltäisiin uudelleen erityiskorvaushakemuksen yhteydessä. Ehdotus on osa menettelytapauudistusta, jolla pyritään hillitsemään lääkekorvausmenojen kasvua.

Esityksen keskeiset ehdotukset -osiossa on lausuttu seuraavasti:

Kohtuullisen tukkuhinnan vahvistamisen osalta ehdotetaan, että lääkkeiden hintalautakunnassa tehostetaan sen seurantaa, miten tukkuhinnan vahvistamisessa käytetyn kustannusarvion perusteina olleet edellytykset toteutuvat, etenkin jos kyse on uutta lääkeainetta sisältävistä valmisteista. Koska erityiskorvattavan lääkkeen hoidollisesta merkityksestä tulee olla asianmukaista näyttöä, lääke tulee pääsääntöisesti erityiskorvattavaksi sen oltua markkinoilla jo jonkin aikaa. Tästä johtuen lääke on yleensä myös peruskorvattava ennen erityiskorvattavuuden hyväksymistä. Tänä aikana sekä myyntiluvan haltija että lääkeviranomaiset ja Kansaneläkelaitos ovat pystyneet keräämään perusteltua tietoa paitsi lääkkeen hoidollisesta merkityksestä ja turvallisuudesta, myös lääkkeen käytön laajuudesta. Kokemusten perusteella voidaan esittää perusteltu arvio lääkkeen käytön mahdollisesta laajentumisesta korvausoikeuden muuttuessa. Esityksessä ehdotetaan, että vahvistetun tukkuhinnan kohtuullisuus tulisi arvioida uudelleen lääkkeen korvausoikeuden muuttuessa ja sen käyttöalueen mahdollisesti laajentuessa.

Edelleen esityksen 6 luvun 5 §:ää, joka sairausvakuutuslain ja lääkelain muuttamisesta annetun hallituksen esityksen (HE 100/2008 vp) mukaisesti vastaa voimassa olevan lain 6 luvun 9 §:ää, koskevissa yksityiskohtaisissa perusteluissa on lausuttu seuraavasti:

Erityiskorvattavuutta koskevan asian ratkaiseminen voi voimassa olevan sairausvakuutuslain mukaan tapahtua ilman, että samassa yhteydessä tulee vireille kohtuullista tukkuhintaa koskeva asia, jos lääkkeelle vahvistettu kohtuullinen tukkuhinta on edelleen voimassa. Erityiskorvattavuuden myöntämiseen voidaan kuitenkin arvioida liittyvän myös valmisteen käytön muuttuminen. Esityksessä ehdotetaan, että erityiskorvattavuutta koskevan asian yhteydessä käsiteltäisiin myös lääkevalmisteen kohtuullinen tukkuhinta.

1.4 Oikeudellinen arvio Ezetrol-lääkevalmisteen erityiskorvattavuutta koskevien edellytysten täyttymisestä

Lääkevalmisteen hoidollinen arvo

Valituksen mukaan arvioitaessa Ezetrol-valmisteen hoidollista arvoa on huomiota kiinnitettävä nimenomaan siihen, mitkä ovat ne käyttöaiheet, joihin erityiskorvattavuutta on haettu. Ezetrol-valmisteella on valittajan mukaan huomattavan hyvä käytössä ja tutkimuksissa osoitettu hoidollinen arvo edellä mainittujen sairauksien "periytyvät rasva-aineenvaihdunnan vaikea-asteiset häiriöt (familiaalinen hyperkolesterolemia ja tyyppi III dyslipoproteinemia)" sekä "krooniseen sepelvaltimotautiin liittyvä rasva-aineenvaihdunnan häiriö" hoidossa. Valituksen mukaan hintalautakunnan valituksenalainen päätös kuitenkin tosiasiassa tukeutuu Ezetrol-valmisteen hoidollista arvoa koskevan perustelun osalta siihen, että valmistetta koskevat päätetapahtumatutkimukset ovat vielä kesken. Valituksessa on katsottu, että tämä hintalautakunnan edellyttämä tutkimusnäyttö on vastoin eräissä korkeimman hallinto-oikeuden erityiskorvattavuutta koskevissa ratkaisuissa esitettyä kantaa. Näistä Olmetec-valmistetta koskeneen vuosikirjaratkaisun KHO 2008:49 tiivistelmässä on todettu seuraavaa: "Peruskorvattavan verenpainelääkkeen, jolle oli vahvistettu kohtuulliset tukkuhinnat, erityiskorvattavuuden edellytykseksi kroonisen verenpainetaudin hoidossa ei voitu asettaa sydän- ja verisuonitapahtumia koskevan päätetutkimuksen tekemistä."

Hintalautakunnan lausunnon mukaan se on päätöstä tehdessään ottanut huomioon, että valmisteen vaikuttava lääkeaine etsetimibi ei ole verrattavissa mihinkään muuhun dyslipidemioiden hoidossa käytettäviin lipidejä muuntaviin lääkeaineisiin, koska sen vaikutusmekanismi poikkeaa muiden markkinoilla olevien lipidilääkkeiden vaikutusmekanismista. Ezetrol-valmiste ei siten ole suoraan verrattavissa muuhun jo erityiskorvattavaksi hyväksyttyyn lääkevalmisteeseen. Hintalautakunnan mukaan kysymyksessä oleva asia ei näin ollen ole tältä osin verrattavissa korkeimman hallinto-oikeuden Olmetec- ja Crestor-valmisteita koskeviin ratkaisuihin.

Hintalautakunta on päätöksensä johtopäätösosiossa todennut lisäksi, että "Etsetimibin on osoitettu vaikuttavan myönteisesti seerumin kolesterolipitoisuuksiin ja erityisesti alentavan LDL-kolesterolipitoisuutta. Voimassa olevan Käypä hoito -suosituksen mukaan dyslipidemioiden hoidon varsinainen tavoite on valtimotautien ehkäisy ja hoito. Etsetimibeistä julkaistuissa, jo päättyneissä pidempikestoisissa tutkimuksissa (ENHANCE ja SEAS) ei pystytty osoittamaan, että etsetimibihoito ehkäisisi atero­skleroosia. Lisäksi SEAS-tutkimuksessa ilmeni syöpäriskin suurentuminen etsetimibin ja statiinin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla. Etsetimibillä on käynnissä kaksi laajaa, pitkäkestoista tutkimusta, joissa pyritään selvittämään etsetimibin vaikutuksia sydän- ja verisuonitapahtumiin. Tutkimusten odotetaan mahdollistavan luotettavamman arvioinnin etsetimibin tehosta ja turvallisuudesta ja etsetimibihoidon vaikutuksista sydän- ja verisuonisairastavuuteen ja -kuolleisuuteen. Tällä hetkellä, esitetyn tutkimusnäytön perusteella etsetimibihoidon vaikutus hoidon varsinaiseen tavoitteeseen on vielä epäselvä."

Valittajan mukaan tällaista hintalautakunnan päätöksessään edellyttämää tutkimusnäyttöä ei ole sen mainitsemista korkeimman hallinto-oikeuden ratkaisuista johdettavissa olevan oikeuskäytännön mukaan tarpeen esittää.

Hallituksen esityksessä (HE 175/1997 vp) laeiksi sairausvakuutuslain ja eräiden siihen liittyvien lakien muuttamiseksi on edellä esitetysti todettu muun ohella, että uuden erityiskorvattavan lääkkeen hyödyn ja kustannusten suhde tulee vastedes arvioida nykyistä tarkemmin. Hallituksen esityksen mukaan arvioinnissa tulee ottaa huomioon lääkekustannusten lisäksi myös muut hoidon kustannukset, sairauden laatu ja vakavuus ja hoidolla saavutettavat tulokset. Tuloksissa tulee erityisesti ottaa huomioon hoidon vaikutus hoidon varsi­naiseen tavoitteeseen (esimerkiksi verenpainepotilaan aivohalvauksen tai ennenaikaisen kuoleman ehkäisemiseen). Hintalautakunnan korkeimmalle hallinto-oikeudelle antamassa lausunnossa viitatun huhtikuussa 2009 päivitetyn dyslipidemioiden Käypä hoito -suosituksen (Suomalaisen Lääkäriseura Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n työryhmä 2.4.2009) mukaan dyslipidemioiden hoidon tavoitteena on ateroskleroosin ja kaikkien siitä johtuvien valtimotautien (sepelvaltimotauti, aivovaltimotauti, suurten valtimoiden kuten aortan ateroskleroosi ja perifeerinen valtimotauti) ehkäisy ja hoito.

Valituksen mukaan lääketieteellisessä tutkimuksessa vakiintunut kanta on, että kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolitason alenemisella on yhteys sydänsairauksiin liittyvän kuolleisuuden ja sydäninfarktien määrän sekä ohitusleikkausten ja pallolaajennusten tarpeen vähenemiseen. Hintalautakunnan päätöksessä esitetyt tutkimustulokset etsetimibin ja simvastatiinin pitkäaikaisen yhdistelmähoidon vaikutuksista valtimotautien ehkäisyyn ja hoitoon eivät kuitenkaan puolla tätä kantaa, eikä hintalautakunta, jonka näkemykseen Kansaneläkelaitos ja hintalautakunnan asiantuntijaryhmä lausunnoissaan yhtyivät, voinut luotettavasti arvioida, että etsetimibi ehkäisisi ateroskleroosia tai siitä johtuvia valtimotauteja.

Edellä kohdissa 1.2 ja 1.3 esitetyn perusteella on sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momenttia lain perusteluista ilmenevän tarkoituksen valossa tulkittava siten, että erityisesti uuden lääkevalmisteen, jonka osalta markkinoilta puuttuu vertailuvalmiste, hoidollista arvoa arvioitaessa merkitystä on annettava sille, että tiedossa ei ole tutkimuksin osoitettua näyttöä hoidon vaikutuksesta hoidon varsinaiseen tavoitteeseen, joka dyslipidemioiden osalta siis on ateroskleroosin ja kaikkien siitä johtuvien valtimotautien ehkäisy ja hoito.

Lääkevalmisteen taloudellisuus

Valittaja on esittänyt Ezetrol-lääkevalmisteen olevan sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentissa tarkoitetulla tavalla taloudellinen valmiste, kun otetaan huomioon sen tarpeellisuus ja hoidollinen arvo sekä se seikka, että valmisteelle oli jo vahvistettu kohtuullinen tukkuhinta sen peruskorvattavuudesta päätettäessä. Hintalautakunnan tekemässä eri valmisteiden välisessä hintavertailussa ei ole valittajan mukaan otettu huomioon sitä, että osa valmisteista on jo pitkään ollut geneerisen kilpailun ja lääkevaihdon piirissä, kun taas osalla valmisteista ei vielä ole geneerisiä kilpailijoita eivätkä ne siten ole vielä lääkevaihdon piirissä. Ezetrol ei valittajan mukaan poikkea taloudellisuutensa osalta kielteisesti erityiskorvattavista Crestor- ja Questran-valmisteista.

Lääkkeiden hintalautakunta on arvioinut Ezetrol-lääkevalmisteen taloudellisuutta hakemuksessa ehdotetuilla tukkuhinnoilla, jotka ovat samat kuin valmisteelle 31.12.2009 asti vahvistetut tukkuhinnat. Päätöksen mukaan etsetimibiä sisältävien valmisteiden kustannukset potilasta kohden laskettuina ja niistä maksetut korvaukset ovat huomattavan suuret ja suuremmat kuin muilla lipidilääkkeillä. Arvion mukaan erityiskorvattavuuden vahvistaminen lisäisi lääkevalmisteesta maksettavia korvauksia noin - - - euroa vuonna 2011.

Ottaen huomioon Ezetrol-lääkevalmisteen taloudellisuudesta ja edellä sen hoidollisesta arvosta lausutun hintalautakunta on voinut hylätä Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuutta koskevan hakemuksen myös sillä perusteella, että valmiste ei ole sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentissa tarkoitetulla tavalla taloudellinen siitä huolimatta, että valmisteelle on vahvistettu peruskorvattavuus ja kohtuullinen tukkuhinta määräajaksi. Lääkevalmisteen erityiskorvattavuudesta päätettäessä hintalautakunnan tulee arvioida uudestaan valmisteen kohtuullinen tukkuhinta, vaikka valmisteelle olisikin jo aiemmin peruskorvattavuuden yhteydessä vahvistettu kohtuullinen tukkuhinta. Kun tässä asiassa lääkkeiden hintalautakunta on hylännyt Ezetrol-lääkevalmisteen erityiskorvattavuutta koskevan hakemuksen, hakemus on tukkuhinnan osalta rauennut.

Lääkevalmisteiden taloudellisuutta sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentin mukaisesti arvioitaessa ei eri lääkevalmisteiden välisen hintavertailun tekemistä ole rajoitettu siten, ettei vertailua voitaisi tehdä patenttisuojattujen ja ei-geneeristyneiden valmisteiden ja sellaisten valmisteiden välillä, joiden patenttisuoja on lakannut ja joiden osalta markkinoilla on samaa vaikuttavaa ainetta sisältäviä geneerisiä lääkevalmisteita
ja joiden osalta hintakilpailu on siten saattanut voimakkaastikin laskea valmisteiden hintoja.

Lääkkeiden erityiskorvauksiin käytettävissä olevat varat

Valittaja on katsonut, että hintalautakunta on laiminlyönyt verrata Ezetrol-valmisteen erityiskorvattavuudesta aiheutuvaa menolisäystä valtion talousarviossa vuodelle 2009 varattuun kustannuslisäykseen, joka lääkkeiden erityiskorvattavuuden muutoksista voi enintään aiheutua.

Korkein hallinto-oikeus toteaa, että hintalautakunnalla on sinänsä velvollisuus seurata valtion talousarviossa lääkkeiden erityiskorvattavuuden muutoksille varattujen määrärahojen tilannetta. Erityiskorvattavuudesta päättäessään lääkkeiden hintalautakunta arvioi kaikkien sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentin mukaisten lääkevalmisteen erityiskorvattavuuden edellytysten täyttymistä kokonaisuutena. Mikäli erityiskorvattavuuden vahvistaminen estyy siitä syystä, että lääkevalmisteen hoidollista arvoa ei ole käytössä ja tutkimuksissa osoitettu eikä valmisteen taloudellisuudesta ole saatu riittävää selvitystä, ei se seikka, että valtion talousarviossa on kysymyksessä olevan vuoden osalta runsaasti käyttämättä olevia määrärahoja käytettävissä uusiin erityiskorvattaviin lääkevalmisteisiin, voi johtaa siihen, että valmisteelle olisi tullut myöntää erityiskorvattavuus.

1.5 Johtopäätös ja lopputulos

Edellä mainituilla perusteilla Ezetrol-lääkevalmiste ei tutkimuksissa osoitetusta hoidollisesta arvosta ja sen taloudellisuudesta saatu selvitys kokonaisuutena arvioiden täytä lääkevalmisteen erityiskorvattavuudelle sairausvakuutuslain 6 luvun 9 §:n 1 momentissa asetettuja vaatimuksia. Lääkkeiden hintalautakunta on edellä lausuttuun nähden voinut päätöksessään mainituilla perusteilla hylätä Ezetrol-lääkevalmisteen erityiskorvattavuutta koskeneen hakemuksen.

Tämän vuoksi ja kun otetaan huomioon korkeimmassa hallinto-oikeudessa esitetyt vaatimukset ja asiassa saatu selvitys, valitus on hylättävä.

2. Oikeudenkäyntikulut

Asian näin päättyessä ja kun otetaan huomioon hallintolainkäyttölain 74 §, yhtiölle ei ole määrättävä maksettavaksi korvausta oikeudenkäyntikuluista korkeimmassa hallinto-oikeudessa.

Asian ovat ratkaisseet hallintoneuvokset Kari Kuusiniemi, Irma Telivuo, Matti Pellonpää, Alice Guimaraes-Purokoski ja Maarit Lindroos-Kokkonen. Asian esittelijä Marja-Terttu Savolainen.